Síntesis eficiente de 1,2,3-triazolooxazinas y triazolooxazepinas con posible actividad biológica

ANDREA B. J. BRACCA; ESTEBAN A. PANOZZO ZENERE ; GUILLERMO R. LABADIE

Lanús

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química, 4º Worshop de Química Medicinal; 2010

Asociación Química Argentina

Introducción: Los heterociclos que contienen la unidad 1,2,3-triazol han ganado gran interés desde el descubrimiento de sus importantes actividades biológicas como anti-HIV,1 antibacterianos,2 antialérgicos,3 propiedades herbicidas y fungicidas.4 El sistema 1,2,3-triazol también presenta gran aplicabilidad en bioconjugación debido a que es utilizado como elemento de ligación entre distintas estructuras.5 Otro motivo presente en muchos compuestos biológicamente activos incluye los derivados de oxazinas y oxazepinas, por ejemplo, la porción morfolina es un farmacóforo común presente en varios inhibidores de la familia PIKK.6 Por lo tanto, sería interesante tener estos heterociclos fusionados con 1,2,3-triazoles. La síntesis de 1,2,3-triazoles, principalmente realizada mediante la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen entre azidas y alquinos, ha adquirido un interés renovado desde la incorporación por Sharpless de la catálisis con Cu(I),7 la cual conduce a la formación regioselectiva de los triazoles 1,4-disustituidos. Más recientemente, el grupo de Fokin describió la cicloadición catalizada por Ru(II),8 la cual conduce a los triazoles regioisoméricos 1,5-disustituidos. Por otro lado, la introducción de la versión intramolecular de la cicloadición de Huisgen evitó la necesidad de catálisis debido al posicionamiento estratégico de las dos funcionalidades reactantes, conduciendo exclusivamente a los triazoles 1,5-disustituidos y 1,4,5-trisustituidos en el caso de alquinos internos. Este enfoque ha sido aplicado para construir heterociclos fusionados con 1,2,3-triazoles a partir de una variedad de sustratos tales como carbohidratos,9 -aminoácidos,10 olefinas, cetonas, apertura de epóxidos,11 y sulfamidatos,12 etc. Sin embargo, estos procedimientos generalmente requieren varios pasos de reacción que incluyen la formación inicial de los intermediarios azido-alquino y su posterior utilización en la reacción de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular. Por lo tanto, en este trabajo reportamos una estrategia sencilla y en un solo paso para la síntesis de 1,2,3-triazolooxazinas y 1,2,3-triazolooxazepinas a partir de alcoholes propargílicos y homopropargílicos respectivamente. Resultados: El procedimiento consistió en la formación previa de los bromoalquinos 3 a partir de materiales de partida muy simples tales como 1,2-dibromoetil etil éter y los correspondientes alcoholes propargílicos y homopropargílicos (Esquema) en presencia de CH2Cl2 y Et3N. Luego de la evaporación del solvente y sin pasos de purificación previos, el producto crudo fue disuelto en DMF y tratado con NaN3 a 110ºC, obteniéndose de esta manera los azidoalquinos 4, los cuales sufrieron sin problemas la cicloadición térmica intramolecular para dar los triazoles bicíclicos 5. Como se mencionó anteriormente, sólo se obtuvieron los triazoles 1,5-disustituidos (5a, 5b) y 1,4,5-trisustituidos (5c, 5d) en el caso de alquinos internos, con rendimientos moderados a buenos. Los resultados presentados en la Tabla corresponden a las triazolomorfolinas 5a-c obtenidas a partir de los alcoholes propargílicos 2a-c y a la triazolooxazepina 5d, proveniente del alcohol homopropargílico 2d. Estos alcoholes poseen diferentes sustituyentes, comenzando con el más simple prop-2-in-1-ol (2a) para dar la triazolomorfolina 5a. El espectro de 1H RMN de 5a mostró un singlete a  7,5 ppm correspondiente al protón olefínico del anillo triazol, mientras que el espectro de 13C RMN exhibió las señales de los carbonos olefínicos a  127,83 y 129,77 ppm, confirmando la formación regioselectiva del triazol 1,5-disustituido. Como se puede observar en la Tabla (Entradas 3 y 4), se obtienen buenos rendimientos aún en el caso de alquinos internos. Esquema Tabla Entrada n R1 R2 5 Rendimiento (%) 1 0 H H 5a (49) 2 0 C6H6 H 5b (44) 3 0 H C5H11 5c (61) 4 1 H C6H13 5d (57) Conclusiones: Se ha desarrollado una estrategia simple y en un solo paso para la obtención regioselectiva de 1,2,3-triazolooxazinas y 1,2,3-triazolooxazepinas con buenos rendimientos. La metodología involucró un proceso de dos pasos llevado a cabo en uno solo: a) la preparación de los azidoalquinos intermediarios a partir de materiales de partida muy sencillos y económicos, seguido de b) la cicloadición intramolecular de los mismos, la cual condujo a la formación regioselectiva de triazoles 1,5-disustituidos y 1,4,5-trisustituidos en el caso de alquinos internos. Referencias: 1. Alvarez, R.; Velazquez, S.; San-Felix, A.; Aquaro, S.; De Clercq, E.; Perno, C. -F.; Karlsson, A.; Balzarini, J.; Camarasa, M. J. J. Med. Chem. 1994, 37, 4185. 2. Genin, M. J.; Allwine, D. A.; Anderson, D. J.; Barbachyn, M. R.; Emmert, D. E.; Garmon, S. A.; Graber, D. R.; Grega, K. C.; Hester, J. B.; Hutchinson, D. K.; Morris, J.; Reischer, R. J.; Ford, C. W.; Zurenko, G. E.; Hamel, J. C.; Schaadt, R. D.; Stper, D.; Yagi, B. H. J. Med. Chem. 2000, 43, 953–970; 3. Buckle, D. R.; Rockell, C. J. M.; Smith, H.; Spicer, B. A. J. Med. Chem. 1986, 29, 2269–2277; 4. Wamhoff, H. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; Vol. 5, pp 669–732. 5. Moses, J. E.; Moorhouse, A. D. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249. 6. a)Verheijen, J. C.; Zask, A. Drugs Future 2007, 32, 537. b) Hickson, I.; Zhao, Y.; Richardson, C. J.; Green, S. J.; Martin, N. M.; Orr, A. I.; Reaper, P. M.; Jackson, S. P.; Curtin, N. J.; Smith, G. C. Cancer Res. 2004, 64, 9152. 7. V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin and K. B. Sharpless, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 2596–2599. 8. Boren, B. C.; Narayan, S. ; Rasmussen, L. K. ; Zhang, L. ; Zhao, H.; Lin, Z. ; Jia, G. Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923–8930; (b) Zhang, L. ; Chen, X. ; Xue, P. ; Sun, H. H. Y. ; Williams, I. D. ; Sharpless, K. B. ; Fokin, V. V.; Jia, G. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15998–15999. 9. a) Anegundi, R. I.; Puranik, V. G.; Hotha, S. Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 779–786; b) Hotha, S.; Anegundi, R. I.; Natu, A. A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4585–4588. 10. Balducci, E.; Bellucci, L.; Petricci, E.; Taddei, M.; Tafi, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 1314-1321.