INVESTIGADORES
MONCZOR Federico
congresos y reuniones científicas
Título:
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE POR LA SEÑALIZACIÓN DEL RE - CEPTOR CANNABINOIDE TIPO 1
Autor/es:
GRANJA GALEANO, GINA; DOMINGUEZ-RUBIO, ANA PAULA; ZAPPIA, CARLOS DANIEL; FITZSIMONS CARLOS; FRANCHI, ANA; MONCZOR FEDERICO
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Resumen:
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Los
receptores del sistema cannabinoide (CB) y del sistema
glucocorticoide se coexpresan en diversas áreas del sistema nervioso
central (SNC), incluyendo el hipocampo, una estructura involucrada en
procesos de aprendizaje y memoria. Se ha sugerido que el sistema
cannabinoide participa en los mecanismos moleculares regulados por el
GR en el hipocampo. Observaciones previas han sugerido que el efecto
de CB sobre el sistema glucocorticoide involucra la interacción
especifica con subunidades de las proteínas G.
El
objetivo del presente trabajo es estudiar el efecto de la activación
del receptor a cannabinoides de tipo 1 (CB1) sobre la actividad
transcripcional del receptor a glucocorticoides (GR). Para ello,
células de neuroblastoma N2A que expresan ambos receptores
endógenamente, se transfectaron con un sistema reportero de
actividad transcripcional del GR (TAT3-LUC) y se evaluó la respuesta
a Dexametasona (Dex) en presencia y ausencia de ligandos del CB1. La
respuesta máxima a Dex disminuyó en presencia de los agonistas CB1
directos ACPA, CP55940, HU210, que reducen los niveles de AMPc, como
de los agonistas inversos CB1 AM251 y O-2050, que aumentan los
niveles del segundo mensajero.
Con
el objetivo de investigar el rol de las subunidades Gβγ,
se sobreexpresaron distintas isoformas (β1,
β2,
γ2,
γ5
y γ11).
Nuestros resultados demuestran que sólo la sobreexpresión de γ2
es efectiva, disminuyendo significativamente la respuesta máxima a
Dex. Con el fin de validar el efecto inhibitorio de CB1 sobre la
actividad transcripcional del GR in vivo, se estudió la respuesta a
Dex en el hipocampo de ratones CD1 (30-35g) con fenotipo salvaje y
knock-out CB1-/-. Usando PCR cuantitativa para evaluar la expresión
de dos clásicos genes regulados por GR, GILZ y SLC19A.
Los ratones
se trataron vía i.p.
con 100 µl de solución fisiológica (vehículo) o con 100 µl de
Dexametasona Fosfato Sódico 0,54 mg/ml. A las seis horas se
sacrificaron por dislocación cervical. La inyección i.p.
de Dex provocó un aumento del 50% en la expresión de ambos genes en
los ratones CB1 -/-. Nuestros resultados indican que la activación
del CB1 ejerce un efecto inhibitorio sobre la actividad
transcripcional del GR en el hipocampo, que estaría mediado por las
subunidades γ2
y no por cambios en la concentración intracelular de AMPc, ya que
tanto agonistas directos como inversos mostraron el mismo efecto. El
efecto inhibitorio del CB1 se observó en células aisladas y también
en el hipocampo in vivo. Nuestros resultados indican la existencia de
un nuevo mecanismo molecular por el cual el sistema cannabinoide
podría regular la respuesta genómica a glucocorticoides en el
hipocampo. Este mecanismo podría tener implicancia en procesos de
aprendizaje y memoria que involucran el hipocampo.