Identificacion de potenciales inhibidores de la NDPK1 de Trypanosoma cruzi

GALCERAN, FACUNDO; DIGIROLAMO, FABIO; SAYÉ, MELISA; REIGADA, CHANTAL; RENGIFO, MARCOS; MACIEL, BELEN

Congreso; XI Congreso de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

Las nucleósido difosfato quinasas (NDPKs) son enzimas que participan en la homeostasis intracelular de nucleótidos di y trifosfato; son multifuncionales por estar involucradas en numerosos procesos claves para la supervivencia de las células. La TcNDPK1 es una isoforma canónica presente en Trypanosoma cruzi que participa en mecanismos de resistencia a drogas tripanocidas, posee actividad nucleasa, interviene en respuestas al daño al ADN y es secretada. Los tripanosomátidos, a diferencia del hospedador mamífero, no pueden sintetizar purinas de novo, convirtiendo al metabolismo de nucleótidos en un interesante blanco contra drogas donde las NDPKs juegan un papel crucial. En el presente trabajo, iniciamos la búsqueda de inhibidores de la TcNDPK1 mediante estrategias computacionales de reposicionamiento de drogas basadas en el ligando y en el receptor. Para ello, partimos de la estructura tridimensional de la TcNDPK1 (considerando especialmente aquellos residuos diferenciales entre ésta y su ortóloga humana), de inhibidores experimentales obtenidos de la bibliografía y de las bases de datos FDA y Sweet Lead (⋍12 000 medicamentos aprobados en todo el mundo). Los softwares utilizados fueron OpenEye, Vina y FRED. Como resultado obtuvimos más de 50 compuestos prometedores disponibles comercialmente de los cuales dos de ellos, nebivolol y telmisartán están siendo evaluados actualmente. Los resultados preliminares indican que el nebivolol sería un buen agente tripanocida (IC50 ⋍ 10 µM para epimastigotes), inhibiendo el 50% de la actividad NDPK a ⋍250 µM. Por su parte, el telmisartán tiene un efecto menor sobre la viabilidad de los epimastigotes (IC50 ⋍ 145 µM) e inhibe el 50% de la actividad a ⋍132 µM. Los estudios continúan en curso.