31/05/2016 | CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD
Más células, más defensas
Un trabajo reciente muestra que la proteína ciclina D1 tiene un rol fundamental en la proliferación de los linfocitos, una de las principales células del sistema inmune.
Diego Laderach. Foto: CONICET.

Por Diego Laderach*

Los linfocitos, un tipo de glóbulos blancos, son las células encargadas de defendernos tanto de peligros externos – bacterias, virus u hongos -, como internos, como por ejemplo el cáncer. Frente a estos estímulos los linfocitos pueden activarse ‘encendiendo’ dos programas importantes: el primero les permite aumentar su número y el segundo adquirir propiedades funcionales, todo con el objetivo de eliminar la causa del peligro.

Hablemos del primer programa.

Los linfocitos – cuando se los compara con otras células del organismo – tienen propiedades únicas: por ejemplo, aunque parezca increíble, pueden llegar a multiplicarse más rápido que las células tumorales. Esto probablemente surgió como un mecanismo de adaptación evolutiva ya que estas células deben enfrentar y combatir a varios tipos de patógenos, y algunos de ellos pueden replicarse a tasas alarmantes.

También es interesante que esta capacidad de división aumenta y es cada vez más eficiente a medida que la célula se diferencia, es decir a medida que adquiere funciones especializadas. Esto nos intrigó a Benedita Rocha, directora del departamento en el que se realizó este estudio en Paris, Francia, y a mí, y decidimos entonces estudiar los mecanismos moleculares que regulan esta extraordinaria capacidad de división de los linfocitos.

 

¿Qué encontramos?

Volvamos un paso para atrás. En determinado momento de su ciclo celular, la célula tiene que decidir si va a dividirse o no. Si las condiciones externas son favorables y su maquinaria interna funciona bien, entonces comienza el proceso.

En esta etapa de ‘evaluación’ (llamada G1) son importantes un tipo de proteínas llamadas ciclinas D (las hay de tres tipos D1, D2 y D3) que actúan como los intermediarios moleculares que regulan esta etapa de ‘evaluación’.

Hasta ahora se suponía que estas tres ciclinas tenían actividades redundantes, es decir que cuando una de ellas falta, otra puede reemplazarla. Dicho de otro modo, para que no haya división celular la célula debe carecer de las tres ciclinas D. Y además el dogma central postula que la función de cada una de ellas depende de su representación en los tejidos, las abundantes en un tejido son importantes para esas células, las menos abundantes tienen un rol relegado.

Nuestro trabajo viene a desafiar este modelo y aporta elementos contundentes a favor de que la ciclina D1 posee un rol mayor en la regulación de las otras dos ciclinas (y de muchísimos otros genes también). Esto establece un orden jerárquico diferente al que estaba aceptado para las moléculas que controlan la división celular.

Todo empezó por nuestro interés en entender el rol de la ciclina D1 como regulador de la división de los linfocitos en la fase G1. Es importante saber que esta ciclina no es la que se encuentra en mayores niveles en los linfocitos, por lo tanto desde el paradigma actual podría ser suplantada fácilmente por otra (la D2 o la D3).

Sin embargo, cuando estudiamos esto en animales que no podían producir D1 nos encontramos con algunas sorpresas. Primero, vimos que una gran mayoría de los animalitos que no producían ciclina D1 morían y la comunidad científica había sacado todas sus conclusiones basándose en los sobrevivientes (es decir, una minoría).

A esa primera observación se le sumó otra que planteaba un desafío inexplicable. Los ratones sobrevivientes presentaban una gran variabilidad en el estado de sus órganos hematopoyéticos – es decir aquellos encargados de producir las células de la sangre, como glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas – era muy variable. Iban desde una casi completa aplasia (inexistencia del órgano) hasta un órgano normal.

Estas dos observaciones fueron el puntapié inicial que nos incitó a llevar a cabo este trabajo, que nos permitió desafiar ese paradigma sobre la redundancia de las ciclinas D.

Hasta ese momento se consideraba que la ciclina D1 era prescindible para la sobrevida de los individuos, es decir que su ausencia no llevaba a la muerte, y que podía ser compensada por las otras dos ciclinas D. Demostramos que los ratones que carecen totalmente de la ciclina D1 tienen defectos hematológicos mayores, que son los causantes de la gran mortalidad en esta colonia. Concluimos, entonces, que la ciclina D1 es un regulador muy importante de la diferenciación hematopoyética, es decir de las células presentes en la sangre, aún si sus niveles de expresión son bajos en estas células.

Esto va en contra con el concepto de redundancia mutua entre las distintas ciclinas y de que su papel funcional depende de los niveles de expresión de cada una de ellas en cada tejido. Quizás parezca algo muy alejado de lo cotidiano pero estos descubrimientos representan toda una revolución conceptual en biología.

Trabajo:
The cyclin D1 carboxyl regulatory domain controls the division and differentiation of hematopoietic cells.

*Diego Laderach es investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) y docente del departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires.

Se recibió de bioquímico en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba, y tiene un doctorado el Inmunología por la L’Université Paris V Descartes, en Francia.

Sobre investigación:
– Miguel Chaves-Ferreira. Faculté de Médecine Paris V Descartes, Francia.
– Gerald Krenn. Faculté de Médecine Paris V Descartes, Francia.
– Florence Vasseur. Faculté de Médecine Paris V Descartes e Institut Pasteur, Francia.
– Aleksandr Barinov. Faculté de Médecine Paris V Descartes e Institut Pasteur, Francia.
– Pedro Gonçalves. Faculté de Médecine Paris V Descartes, Francia.
– Orly Azogui. Faculté de Médecine Paris V Descartes, Francia.
– Ana Cumano. Institut Pasteur, Francia.
– Zhi Li. Institut Pasteur, Francia.
– Sandra Pellegrini. Institut Pasteur, Francia.
– Benedita Rocha. Faculté de Médecine Paris V Descartes e Institut Pasteur, Francia.
– Diego Laderach. Investigador adjunto del CONICET. Este trabajo lo realizó en su mayor parte como investigador contratado por el INSERM (Jeune Chercheur) en la Faculté de Médecine Paris V Descartes, Francia.