La microbiota del tejido hepático y su relación con la enfermedad del hígado graso y la obesidad

La microbiota humana está conformada por el conjunto de microrganismos que se hospedan en diferentes regiones del cuerpo. Lejos de ser uniforme, es sabido que los diferentes tejidos son colonizados por distintas comunidades de microorganismos. Esta situación invita a considerar que estudiar la composición de cada uno de estos ecosistemas puede ayudar a entender mejor cómo se originan y previenen distintas enfermedades humanas.

En relación con esta problemática, un trabajo de investigación publicado este año en la revista especializada Gut –que fue escogido como nota de tapa del número de agosto-, realizado enteramente en la Argentina y liderado por científicos del CONICET en el Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM, CONICET-UBA), ofrece por primera vez un estudio sobre la composición de la microbiota del tejido hepático en pacientes con hígado graso y diferentes grados de obesidad, y muestra su relación con la mayor o menor severidad con la que se manifiestan estas dos enfermedades.

“La enfermedad del hígado graso consiste en una acumulación anormal de grasa en el hígado. Este órgano juega un papel central en el metabolismo con más de quinientas funciones, entre ellas la de procesar las grasas (lípidos), los azúcares y otros componentes de la dieta. Las grasas, normalmente ausentes en el órgano normal, cuando se acumulan, pueden desencadenar procesos inflamatorios similares a los de una hepatitis. Con la diferencia de que se trata de una forma de hepatitis que no tiene un origen infeccioso sino metabólico”, explica Silvia Sookoian, investigadora del CONICET en el IDIM y coautora del trabajo.

Hace ya muchos años, el equipo liderado por Sookoian y Carlos Pirola, investigador del CONICET en el IDIM y coautor del trabajo publicado en Gut, estudia los diversos procesos que llevan a que una persona desarrolle el llamado síndrome metabólico, y particularmente hígado graso, y las fases progresivas de esta enfermedad, que en los casos de mayor gravedad puede derivar en una cirrosis y eventualmente, luego de algunos años, si no se controla, en cáncer de hígado.

“Es una enfermedad que padece gran parte de la población, la mayoría de las veces de manera silenciosa. Se considera que aproximadamente entre un 20 y un 30 por ciento de la población mundial la sufre. Su frecuencia a nivel global aparece ligada a las tasas de prevalencia de obesidad y diabetes, componentes centrales del llamado síndrome metabólico”, explica Pirola.

Aunque es sabido que el desarrollo del hígado graso está relacionado tanto con factores ambientales como genéticos, estudios recientes muestran el importante peso de la microbiota intestinal en la salud y las enfermedades humanas, incluso para esta patología. No obstante, hasta ahora no se conocía la existencia de correlaciones entre diversos repertorios de ADN microbiano del tejido hepático, cuya presencia por primera vez se describe en este estudio, y la severidad con la que se manifiesta esta enfermedad.

“Lo que hicimos fue identificar el ADN bacteriano en muestras de tejido hepático de pacientes con y sin hígado graso y encontramos una diversidad de perfiles (representativo de distintas comunidades de microorganismos), que se pueden asociar con las formas en las que esta enfermedad se manifiesta. Lo que no podemos afirmar es que necesariamente este ADN represente efectivamente a organismos vivos que se hospedan en el hígado”, subraya Pirola.

El estudio

En el marco de este estudio, del que también participaron becarios (Adrián Salatino y Cinthia Fijalkowky) y personal de apoyo (María S. Landa) del CONICET, además de profesionales de los hospitales Zubizarreta de CABA (Gustavo O. Castaño) y El Cruce de Florencio Varela (Martín Garaycoechea), fueron analizadas muestras de tejido hepático de 116 individuos diferentes: 47 de pacientes con hígado graso y sobrepeso y/o obesidad moderada, 50 de individuos con hígado graso y obesidad mórbida, y 19 de personas sin esta enfermedad (usadas como control), mediante secuenciación de próxima generación (NGS) del gen bacterianos 16S rRNA, y se confirmaron los datos a través de PCR en tiempo real.

“Nuestros resultados muestran, por un lado, que el perfil de ADN bacteriano del tejido hepático de los pacientes con hígado graso difiere del de las personas sanas. Pero, por otra parte, también se encontraron importantes diferencias dentro del grupo de los pacientes con hígado graso, marcadas por la presencia o la ausencia de obesidad mórbida”, señala Sookoian.

En aquellos pacientes con hígado graso con una obesidad más marcada, el desequilibrio en la composición del ADN bacteriano del tejido hepático está dado por la presencia de Gamma Proteobacteria, Peptostreptococcaceae, Verrucomicrobia y Actinobacteria. En cambio, en personas con un sobrepeso moderado, dicho desequilibrio estuvo dado fundamentalmente por la presencia de Proteobacterias (Alfa o Gamma), que fue asociada con el desarrollo de una mayor severidad de la enfermedad.

“Así, pudimos detectar que hay diferentes perfiles de ADN bacteriano en las muestras de tejidos de los pacientes afectados, que se asociaron con signos de enfermedad más avanzada del hígado. Por ejemplo, pudimos ver que hay una correlación entre el aumento del ADN derivado de Proteobacterias y la presencia de mayor inflamación hepática, junto con lesiones más severas: un cuadro que se conoce como esteatohepatitis”, afirma la investigadora.

En este mismo sentido, de acuerdo con los resultados del estudio, la disminución de ADN bacteriano derivado de ciertas familias de bacterias, por ejemplo la familia Lachnospiraceae, también parece estar asociada con una mayor gravedad de las lesiones en el tejido hepático.

Los investigadores constataron también que las muestras de tejido hepático de pacientes con un grado de enfermedad más avanzado, además de ADN de bacterias de diverso tipo, presentaban otros productos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS). El LPS, conocido también como endotoxina, es el mayor componente de la membrana externa de las bacterias Gram negativas como las Proteobacterias.

“Hasta el momento, no podemos determinar si la presencia de esos ADN bacterianos es la causa o la consecuencia de la enfermedad y de los disturbios metabólicos asociados con la obesidad. Para poder determinarlo, serán necesarios nuevos y exhaustivos estudios, pero creemos que estos resultados podrían abrir nuevas líneas de investigación y, eventualmente, al desarrollo de nuevos tratamientos, los cuales incluyen el uso de probióticos”, concluye Pirola.