CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD

La epigenética se hace escuchar

¿Cuáles son los cambios epigenéticos que pueden acarrear defectos en la formación del oído interno y, por consiguiente, llevar a la sordera?


Imágen de embrión de pollo donde se observa la vesícula ótica fluorescente. Foto: gentileza investigador/ Equipo del Dr. Strobl-Mazzulla. Foto: gentileza IIB- INTECH.
Imágen de embrión de pollo donde se observa la vesícula ótica fluorescente. Foto: gentileza investigador/ Equipo del Dr. Strobl-Mazzulla. Foto: gentileza IIB- INTECH.

Por Pablo H. Strobl-Mazzulla*

En un estudio realizado en colaboración con investigadores del Instituto de Tecnología de California (California Institute of Technology, Caltech) en Pasadena, Estados Unidos, y publicado en la revista Journal of Cell Biology, mostramos por primera vez la necesidad de la regulación epigenética en el control de la expresión de un gen clave para la correcta formación del oído interno.

Demostramos la existencia de una regulación epigenética en el desarrollo del oído interno, que permite comprender cómo se regulan los genes de manera espacio/temporal en ese periodo. Esto nos ayudaría a entender cuáles son los factores que pueden dar lugar a defectos en su desarrollo y que conlleven a la pérdida de la audición y/o desórdenes vestibulares. Además podría servir para generar nuevas herramientas de diagnóstico precoz, así como también posibles nuevas terapias para prevenir la aparición de la sordera, paliar sus consecuencias o reparar las estructuras dañadas.

El oído interno de vertebrados se origina como un engrosamiento del ectodermo –una de las tres capas de células que forman el embrión temprano-, llamada placoda ótica, que luego de sufrir diversos cambios morfológicos se invagina –se pliega- para forma una estructura esférica conocida como vesícula ótica. A partir de esta vesícula se forma la cóclea, encargada de la percepción del sonido, y el aparato vestibular, encargado del equilibrio.

Cada etapa presenta una sincronización y regulación molecular muy precisa, y los defectos o retrasos en alguna de estas etapas llevan acarreados trastornos que pueden llevar a la pérdida de la audición. Aproximadamente el 20 por ciento de las hipoacusias son consecuencia de defectos anatómicos en el oído interno.

Infografia.oido.medio.epigenética

 

El regulador epigenético que hallamos es una enzima del tipo demetilasa de histonas, llamada KDM4B, que remueve las triple metilaciones –agregados de grupos metilo- de la histona H3K9me3 y así activa la expresión de sus genes blanco. Observamos que se expresa de manera dinámica en el oído interno en desarrollo, lo que nos llevó a sospechar que podría ser un actor clave en disparar los cambios moleculares y estructurales de este tejido.

Cuando la placoda ótica comienza a plegarse, ocurren cambios en la forma y en la adhesión celular. Nuestros experimentos de pérdida de función de KDM4B mostraron alteraciones en la distribución y polaridad de proteínas, tales como actina y cadherina-E, las cuales controlan la forma celular y la adhesión con otras células. También observamos que las vesículas óticas resultaron deformes y hubo una disminución en la expresión de genes claves en el desarrollo del oído.

La conclusión a la que arribamos fue que el factor de transcripción Dlx3 es el blanco directo de KDM4B sobre el cual ejerce su acción demetilasa para activarlo y el solo agregado de Dlx3 a embriones en los que se disminuyó la expresión de KDM4B, hizo que se pliegue normalmente la placoda ótica.

* Pablo H. Strobl-Mazzulla es jefe del laboratorio de biología del desarrollo e investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas – Instituto Tecnológico de Chascomús (IIB-INTECH, CONICET-UNSAM). Es también profesor adjunto de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM)

El trabajo fue publicado en el último número de la revista Journal of Cell Biology (JCB 23-11-2015, vol. 211 no. 4.) y seleccionado como uno de los cuatro trabajos destacados.