Investigan cómo mejorar los resultados de ciertas terapias antitumorales

De acuerdo con estimaciones de la Agencia Internacional de Investigación sobre Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) -publicadas por el Instituto Nacional del Cáncer (INC)-, en base a datos disponibles a nivel mundial para el año 2018, Argentina presenta una tasa de incidencia de 212 casos de cáncer por cien mil habitantes (sin considerar los tumores de piel no melanomas). Además, según datos del INC, en Argentina en 2017 los tumores fueron la segunda causa de muerte por enfermedad, detrás de las afecciones cardiovasculares.

La importancia de la problemática motiva el surgimiento de diversos proyectos de investigación destinados a la búsqueda de nuevas terapias oncológicas que permitan mejorar la efectividad de los tratamientos actualmente disponibles o en estudio y que, en la medida de lo posible, no implique efectos adversos.

En sintonía con esta necesidad, la Beca L’Oréal –UNESCO “Por las mujeres en la ciencia” de este año está destinada a reconocer y apoyar un proyecto de investigación, que tiene como objetivo último la optimización de tratamientos oncológicos con bajos efectos secundarios de diferentes tipos de tumores malignos, presentado por Florencia Cayrol, investigadora asistente del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED, CONICET-UCA), bajo la dirección de Graciela Cremaschi, investigadora principal del Consejo.

El plan de trabajo presentado por Cayrol se titula, “Efecto de la inhibición del receptor de membrana para hormonas tiroideas sobre la acción antitumoral de los rexinoides. Potencial Impacto en la terapia oncológica” y apunta específicamente a hacer más efectivas terapias antitumorales actualmente disponibles o en evaluación para las que se usa una droga (un rexinoide) conocida como bexaroteno.

Linfomas cutáneos, bexaroteno e hipotiroidismo

“Los linfomas de células T (LCT) son un grupo de enfermedades malignas que se originan a partir de los linfocitos T (células del sistema inmune) y que, si bien su incidencia es relativamente baja, son patologías muy agresivas.  Uno de los tratamientos disponibles actualmente para uno de los subtipos de LCT, en particular para los linfomas cutáneos, es la administración de bexaroteno, un fármaco con baja toxicidad para los pacientes, que también está en evaluación para otros tipos de cánceres (mama, tiroides, pulmón y melanoma). El problema es que beaxaroteno produce una disminución de la concentración de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo), que debe ser compensada con la administración en altas dosis de levotiroxina (T₄), que es el medicamento se suministra –aunque en cantidades más bajas- a quienes son hipotiroideos”, explica Cayrol.

Las hormonas tiroideas son un factor fundamental, tanto para el buen funcionamiento del metabolismo humano como para la normal activación del sistema inmune. No obstante, algunas investigaciones previas del grupo de trabajo han mostrado que las cantidades normales presentes en sangre de las hormonas tiroideas -T₃ y T_4- pueden aumentar la proliferación y sobrevida de distintos subtipos de células tumorales.

“Durante el desarrollo de mi tesis de doctorado, me dediqué a estudiar específicamente distintos subtipos de LCT y lo que encontré fue que las concentraciones fisiológicas normales de T₄ y T_3, que circulan en sangre, inducían al crecimiento y a la proliferación de células tumorales”, afirma la investigadora.

En busca de una solución

Esto abrió la pregunta acerca de si la administración de T₄ en altas dosis para contrarrestar el impacto del estado hipotiroideo inducido por el bexaroteno (cuyo suministro a pacientes con linfomas cutáneos no siempre logra buenos resultados) no podría estar disminuyendo sus efectos antitumorales. El desafío frente a esa situación era encontrar la manera de garantizar el buen funcionamiento del metabolismo y del sistema inmune -para lo que resulta necesario restituir las cantidades normales de hormonas tiroideas- sin estimular al mismo tiempo la sobrevida y la proliferación de las células tumorales.

“Nosotros encontramos que los efectos adversos de la hormonas tiroideas (su contribución al aumento de las características malignas de las células tumorales) se activaban a través un receptor de membrana (integrirna AVB3), mientras que su vínculo con el buen funcionamiento del metabolismo y del sistema inmune dependía de su receptor intracelular. Lo que nos preguntamos fue si inhibiendo la integrina AVB3  -mediante distintas técnicas- se podían moderar los efectos de T₃ y T₄ sobre las células tumorales”, explica Cayrol.

A través de la realización de experimentos in vivo e in vitro se pudo comprobar -para el caso de ciertos subtipos de LCT- que la inhibición de la integrina AVB3, a través de técnicas moleculares y farmacológicas, contribuyó a inhibir los efectos que las concentraciones normales en el torrente sanguíneo de T₃ y T₄ tienen sobre la proliferación y sobrevida de las células tumorales. Entre los inhibidores de la integrina AVB3 uno de los que se probaron es el cilengitide, que ya fue evaluado para su uso clínico en otras patologías oncológicas.

“En ensayos siguientes -para el caso específico de los linfomas cutáneos- probamos en modelos in vitro e in vivo que la administración de cilengitide, junto al bexaroteno y la T4 mejoraba la acción antitumoral en relación a cuando solo suministrábamos los dos últimos”, afirma la investigadora.

Estos promotores resultados impulsan a Cayrol, y al equipo de trabajo del que participa en el BIOMED, a continuar con esta investigación y a expandirla hacia el estudio del tratamiento de otros tipos tumorales, como cáncer de mama o melanomas. El objetivo consiste en entender, por un lado, los efectos de las hormonas tiroideas sobre las células malignas de estos tumores, para luego ver cómo responden al bexaroteno –siempre en conjunto con la T₄– con y sin el inhibidor de la integrina AVB3.