Epigenética y desarrollo embrionario: cambios con consecuencias

Pablo Hernán Strobl-Mazzulla es investigador adjunto del CONICET y dirige el Laboratorio de Biología del Desarrollo en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas – Instituto Tecnológico de Chascomús (IIB-INTECH, CONICET-UNSAM). Allí se estudian los mecanismos epigenéticos que actúan en etapas muy tempranas del desarrollo de vertebrados, utilizando como modelo experimental embriones de pollo.

“El entendimiento de cómo la epigenética actúa sobre el desarrollo normal durante la especificación y diferenciación celular tiene grandes implicancias para prevenir una gran cantidad de trastornos provocados por el establecimiento y transmisión anómala de esa información durante el comienzo de la vida”, dice Strobl-Mazzulla.

¿Qué es la epigenética?

El término ha sido acuñado por Conrad Weddington en 1942, aunque sólo cobró una mayor relevancia en los últimos años. Actualmente se define como el estudio de las modificaciones en la expresión de genes que no alteran la secuencia del ADN y que son hereditarios. Sin embargo, hoy en día el concepto se usa en un sentido más amplio y no siempre implica la heredabilidad de los cambios. En definitiva, esta rama de la biología demuestra que los genes no dictan de una manera directa e irreversible lo que seremos, sino que en cierto punto el medio ambiente tiene grandes influencias sobre nuestro destino.

¿En qué sentido?

En los últimos años diversas investigaciones han demostrado que la herencia génica no es un proceso gobernado por programas predeterminados que simplemente pasan de una generación a la siguiente. Contrariamente, el encendido y apagado de genes es fuertemente influenciable por las experiencias – propias o de nuestros padres-, los alimentos que consumimos y el entorno o medio ambiente en que crecemos.

¿Qué estudian en el Laboratorio de Biología del Desarrollo?

Actualmente tenemos varias líneas de investigación destinadas a entender los mecanismos epigenéticos implicados en la especificación y diferenciación celular de tejidos como el sistema nervioso central, las células de la cresta neural y sus derivados (huesos cráneo-faciales y ganglios del sistema nervioso periférico, entre otros) y el desarrollo del oído interno. Comprender cuales son los mecanismos epigenéticos implicados en el desarrollo normal de estos tejidos nos permitirá tener un mayor entendimiento sobre los errores que pueden conducir a la pérdida del estado diferenciado de estas células y el consiguiente desarrollo anormal.

¿Cómo estudian esto?

Utilizamos a los embriones de pollo como modelo de estudio debido a que presenta una gran cantidad de ventajas. Primeramente, existe un gran número de herramientas tanto a nivel molecular – genoma casi completamente secuenciado -, así como también embriológicas que permiten una fácil manipulación de los diferentes estadios del desarrollo. A su vez los embriones pueden ser desarrollados y mantenidos por muy bajos costos y sin la necesidad de una gran infraestructura. La capacidad de manipular a los embriones y los genes se pueden realizar de manera simple y rápida ya que los embriones se desarrollan fuera de la madre.

¿A qué se refiere cuando habla de ‘prendido y apagado de genes’?

Una forma sencilla de entender qué es la epigenética es pensar cómo se forman y diferencian las células de nuestro cuerpo. La vida humana empieza con la unión del óvulo y el espermatozoide, formando una única célula con un genoma compuesto por el ADN del padre y la madre. A las pocas horas, esta única célula empieza a dividirse repetidamente. A pesar de que todas las células de nuestro cuerpo tienen la misma información genética, éstas se desarrollan de manera distinta para finalmente formar los aproximadamente 250 tipos celulares diferentes que componen nuestro cuerpo, que cumplen funciones sumamente especializadas. Estas diferencias se deben a la existencia de un ‘código epigenético’ que es establecido muy temprano en el desarrollo, el cual es muy susceptible a influencias ambientales, y determina qué genes deben encenderse y cuáles otros deben apagarse para diferenciarse en uno otro tipo celular y establecer sus diferencias funcionales.

¿Cómo y dónde se establece el ‘código epigenético’?

El ADN del núcleo de las células eucariotas no se encuentra ‘desnudo’, sino que se encuentra asociado a proteínas, las histonas entre otras, que lo compactan y forman lo que se conoce como cromatina (ADN + proteínas). En este sentido, según la cromatina esté más ‘abierta’ o más ‘cerrada’ se regula la accesibilidad de diversos factores al ADN, lo que afecta la expresión de genes. Existe una gran cantidad de proteínas encargadas de ‘escribir’, ‘borrar’ y ‘leer’ este código epigenético. Esto demuestra una capacidad reversible y dinámica en el establecimiento de dicho código como respuesta a las influencias del ambiente sobre la regulación de los genes.

¿Cómo afecta la epigenética el desarrollo embrionario, la adultez y las sucesivas generaciones?

Es en las primeras etapas de la vida cuando se establecen muchas de las modificaciones epigenéticas necesarias para el normal desarrollo de los vertebrados, incluidos los humanos. En los últimos años se ha demostrado que estas modificaciones epigenéticas son fácilmente influenciable por factores ambientales desfavorables como el estrés, hambrunas, experiencias traumáticas, entre otras, y que en algunos casos estos cambios han sido heredados por varias generaciones.

¿Cómo influye el ambiente en estas variaciones?

En 2004 se publicó en Nature Neuroscience uno de los trabajos que produjo un quiebre en la forma de ver cómo el ambiente puede producir cambios epigenéticos que finalmente alteran la expresión de genes y el comportamiento. Este estudio demostró que las crías de madres que no ejercían cuidado parental, una vez llegadas a la adultez, mostraban poca tolerancia al stress. Esta poca tolerancia se debía a alteraciones epigenéticas en neuronas implicadas en la respuesta al estrés. Interesantemente, estas modificaciones epigenéticas podrían ser heredadas por la siguiente generación, o bien revertidas, ya sea por el tratamiento de fármacos o por el restablecimiento de las crías con madres que tenían cuidado parental. Esta fue la primer evidencia que demostró que el entorno psicosocial al que somos expuestos durante etapas muy tempranas del desarrollo tiene un profundo impacto en las respuestas fisiológicas y comportamentales del adulto. La epigenética sería una suerte de memoria a largo plazo, un interlocutor entre el entorno y los genes.

¿Existen evidencias de estas modificaciones epigenéticas en humanos?

Estos trabajos fueron también extrapolados a humanos, en donde de manera similar se demostró que madres que sufrieron experiencias traumáticas durante el embarazo o niños que sufrieron abusos o eventos traumáticos durante su infancia también tenían patrones anormales de metilación del ADN. Esta creciente vorágine de estudios han asociado a este establecimiento anómalo de marcas epigenéticas no sólo con la tolerancia al stress, sino también con el autismo, la esquizofrenia y el cáncer, entre otros. Es por este motivo que grandes laboratorios multinacionales están desarrollando fármacos para modificar la cromatina, es decir, para manipular la información epigenética. En general, descifrar el código epigenético y aprender a manipularlo podría aportarnos terapias epigenéticas e impulsar la medicina en esta área.