El reloj biológico y la esclerosis múltiple

Desde hace años la melatonina es conocida por su rol en la regulación del ciclo sueño-vigilia y en el reloj biológico. En humanos es producida por una glándula cerebral, llamada epífisis o pineal, y desde la identificación de su rol en la regulación del ritmo circadiano ha sido utilizada para tratar este tipo de desórdenes y como regulador natural del sueño.

Investigadores de la Fundación para la Lucha contra Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires y de la Universidad de Harvard, identificaron por primera vez los mecanismos que median la interacción entre la melatonina y las células del sistema inmune que están involucradas en esta patología, que según la Organización Mundial de la Salud afecta en el continente americano a 8.3/100.000 habitantes.

Después de cinco años de investigación y con la participación de 139 pacientes, describieron los mecanismos a través de los cuales las concentraciones en sangre de melatonina están relacionadas con la ocurrencia de brotes de Esclerosis Múltiple (EM). El trabajo fue publicado en la prestigiosa revista científica Cell.

“Un brote es la exacerbación de un síntoma previo o la aparición de un nuevo síntoma, que dure más de 48 horas y que esté separado al menos 30 días del último episodio”, explica Jorge Correale, jefe del Servicio de Neuroinmunología del FLENI y coordinador del trabajo.

En la EM algunas células del sistema inmune atacan a las vainas de mielina de protegen a los axones de las neuronas. Si bien aún no se conocen en profundidad los factores que conducen al desencadenamiento de esta enfermedad, se sabe que la dieta, el tabaquismo, el consumo de sal, el déficit de vitamina D y virales son factores que predisponen a los brotes.

La hipótesis apareció cuando los autores, durante una revisión de historias clínicas, notaron que en otoño e invierno disminuía la frecuencia en la aparición de los brotes. En un principio pensaron que estaba relacionado con las concentraciones de vitamina D, pero la evidencia terminó demostrando que no.

“En ese punto nos encontramos con una paradoja estacional. Sabíamos, por estudios anteriores, que la vitamina D protege contra la enfermedad”, explica Mauricio Farez, también investigador en el FLENI. Pero si así fuera, justamente en primavera y verano – cuando más vitamina D se produce, ya que su síntesis está relacionada con la exposición a la luz solar – debería haber un menor registro de brotes. Sin embargo era justamente al revés: en las temporadas más cálidas los pacientes registraban una mayor incidencia.

Fue así que se abocaron a buscar otro mediador que permita explicar la estacionalidad de los brotes y se toparon con la melatonina. Analizaron sus concentraciones en 139 pacientes y encontraron que durante esa misma época los niveles plasmáticos eran mayores que durante el resto del año.

“El fenómeno de que los niveles de melatonina eran mayores en invierno y menores en verano, y que los brotes se comportaban de manera inversa fue el punto de partida que impulsó el trabajo”, dice Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME).

En este estudio el equipo de Rabinovich, del cual fue clave la participación del becario doctoral del CONICET Santiago Méndez Huergo, trabajó junto con los profesionales del FLENI realizando los estudios en modelos de trabajo animales que reproducen los síntomas de EM.

“Notamos que la melatonina tenia un rol protectivo en el modelo en ratón de Esclerosis Múltiple, y lo vimos reflejado en la sintomatología de los animales”, cuenta Méndez Huergo y agrega: “Luego corroboramos que lo visto en ratones era extrapolable, en parte, a humanos”.

Melatonina, el gran actor de este engranaje

Farez explica que en esta historia intervienen dos subgrupos de linfocitos – células del sistema inmune – que tienen acciones contrapuestas: los linfocitos Th17, que ‘atacan’ a las vainas de mielina, y los linfocitos Tr1, que ‘mantienen a raya’ a los Th17. En los primeros la molécula que media sus acciones es la Interleuquina 17 (IL-17) y en los segundos es la Interleuquina 10 (IL-10).

En pacientes con EM se observa que en general los linfocitos reguladores (por ejemplo Tr1) tienen menor capacidad de controlar a los linfocitos Th17, que atacan las vainas de mielina. Esto eventualmente genera las lesiones que se ven en las resonancias y los brotes clínicos que padecen estos pacientes.

Un mecanismo descubierto por los investigadores está en los receptores para melatonina. Uno de ellos está en la membrana plasmática y el segundo se ubica dentro de la célula. En los linfocitos Th17 la melatonina se une al receptor de membrana y en los linfocitos Tr1 se une tanto al de membrana como al receptor intracelular. En ambos casos desencadena una reacción intracelular que termina con la modificación del reloj molecular de la célula, que es el que indica – a grandes rasgos – en qué momento del día está el individuo.

¿El resultado? Los ratones tratados con melatonina no sólo dormían mejor, sino que además presentaban menor cantidad de brotes: tenían cerca de la mitad de la población de linfocitos Th17 y el doble de los Tr1. “Hallamos los primeros indicios de que su mecanismo de acción era tanto a través de la supresión de las células patogénicas Th17 como de la promoción de las células protectoras regulatorias Tr1”, agrega Rabinovich.

La clave del trabajo reside en la identificación no sólo del efecto diferenciado de la melatonina sobre los diferentes receptores de los dos tipos celulares – Th17 y Tr1 – sino en la identificación de los mecanismos que median este proceso.

“Vimos que la interacción melatonina-receptores actúa en la vía de diferenciación hacia este tipo de células. Es decir, partiendo de una célula más indiferenciada, como son los linfocitos T vírgenes – quienes al activarse y según el entorno y las señales que reciban se diferenciarán hacia un tipo celular u otro – la presencia de melatonina en ese microambiente inhibe las señales que llevan a ese linfocito T virgen a diferenciarse a un linfocito Th17, y a su vez promueve las señales que lo llevan a Tr1”, describe Méndez Huergo.

Avances a futuro

A pesar de los resultados obtenidos, los investigadores son cautos a la hora de pensar en un tratamiento basado en el uso de melatonina para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Si bien en animales de experimentación el efecto fue positivo, es largo el camino para llegar efectivamente a un tratamiento para pacientes con EM.