Descubren el mecanismo molecular que confiere resistencia a un nuevo antibiótico contra superbacterias

“La resistencia a los antibióticos es una pandemia silenciosa”, asegura Alejandro Vila, investigador del CONICET y líder del equipo de investigación en el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) que hace más de 20 años se dedica a entender cómo las bacterias logran eludir el efecto mortal que deberían causarles estas sustancias. En su más reciente trabajo, publicado en la revista Chemical Science, explican con precisión molecular cómo algunas bacterias pueden ser resistentes al cefiderocol, un antibiótico de última generación que prometía ser inquebrantable cuando comenzó a usarse en la clínica en 2019 para tratar infecciones multirresistentes, y que, sin embargo, ha ido acumulando casos clínicos donde se observan eventos de resistencia inexplicables. Los resultados de este trabajo explican por qué en ciertas infecciones el cefiderocol no debería usarse y en cuales sí, generando nuevas consideraciones terapéuticas para el uso y la administración de este fármaco, que han sido difundidas en The Lancet Infectious Diseases, una de las publicaciones de ciencias médicas de mayor impacto mundial. “Este tipo de información salva vidas, por eso quisimos que nuestros resultados llegaran rápidamente al ámbito médico”, remarca Vila.

Se estima que las infecciones causadas por bacterias multirresistentes se cobran alrededor de dos millones de vidas humanas cada año a nivel mundial. Este número va en ascenso y se proyecta que podría llegar a 10 millones para el 2050. Según Vila, las bacterias resistentes siempre van a aparecer. El problema es que hay un cambio en la línea de tiempo: “Antes, cuando surgía un nuevo antibiótico en el mercado, la resistencia se veía a los cuatro o cinco años. Ahora, cuando salen nuevos fármacos, antibióticos o inhibidores, ya vemos que hay resistencia preexistente”.

El foco está puesto en desarrollar antibióticos que puedan enfrentar a las bacterias que portan genes para producir metalo-beta-lactamasas (MBLs). Estas enzimas son capaces de romper (hidrolizar) la estructura de la mayoría de los antibióticos, incluso logran inactivar a los más potentes de última generación. En esta búsqueda surge el cefiderocol, que actualmente figura en las guías clínicas de Estados Unidos y Europa como el tratamiento indicado para un amplio rango de infecciones causadas por bacterias que portan distintos genes MBLs. La variabilidad genética agrupa a estas enzimas en subclases, de las cuales NDM, VIM e IMP son las más frecuentes.  Pero, aunque el cefiderocol es estable frente a la mayoría de las MBLs, se han ido registrando casos donde su eficacia es inconsistente ante las bacterias que portan las variantes NDM.

Para Vila y su equipo este dato no pasó desapercibido, por eso en 2020 comenzaron a trabajar para encontrar una explicación a esta falla del cefiderocol. Primero fue necesario adentrarse en las bases bioquímicas y estructurales de la reacción entre las distintas MBLs y el cefiderocol. Esto implica medir con precisión de milisegundos qué tan rápido trabajan las enzimas y qué factores influyen en esa velocidad.

“Trabajamos con representantes de las distintas familias de MBLs exponiéndolas frente al cefiderocol, y vimos que el comportamiento de las enzimas NDM era diferente al de las familias IMP y VIM. Mientras que NDM resultaba muy eficiente para inactivar al cefiderocol, en el caso de IMP y VIM identificamos que la reacción se inhibía muy rápidamente”, detalla Brenda Warecki, becaria doctoral del CONICET y primera autora del trabajo. Pudieron determinar que estas diferencias se debían a que la formación del producto de la reacción podía unirse a las enzimas VIM e IMP con alta afinidad, inhibiendo en consecuencia la reacción enzimática que rompe al antibiótico. Rememora Warecki: “Hicimos muchísimos experimentos y usamos diversas técnicas para luego poder identificar qué era y cómo quedaba unido ese producto a las enzimas, fue en la integración de todos los experimentos que encontramos la explicación molecular al hecho que el cefiderocol no funcione cuando las bacterias portan variantes de la familia NDM”.

El primer impacto y el mensaje que quieren transmitir los autores con este trabajo es que si NDM está presente en un aislado clínico (ya sea Enterobacterias, Pseudomonas o Acinetobacter) no es recomendable usar cefiderocol porque la bacteria ya podría ser resistente o adquirir esta condición rápidamente. Vila remarca la importancia de contar con este tipo de estudios que nos dicen que “un nuevo fármaco no es la solución para todo y que tiene que estar bien elegido para qué y cuándo se usa”. Para ello es necesario avanzar hacia terapias y diagnósticos de precisión microbiológica, donde no sólo se pueda identificar al microorganismo que causa la infección, sino también sus mecanismos de resistencia y qué enzimas están involucradas en éstos.

“Los antibióticos son como los recursos naturales, los tenemos que cuidar, no los tenemos que agotar porque son nuestros reservorios para defendernos”, define Vila. Actualmente hay 70 tipos de antibióticos aprobados para uso clínico en el mundo, de los cuales entre 30 y 40 también lo están en nuestro país. El cefiderocol se usa actualmente en Estados Unidos, Europa, Japón, China y Taiwán. “En América Latina no se usa porque tiene un costo muy elevado; un tratamiento podría costar entre 35 mil y 50mil dólares”, precisa Warecki y agrega que existe una organización global sin fines de lucro que está intentando comenzar a producir el cefiderocol en empresas de la región para garantizar el acceso a este fármaco en Argentina y otros países de América Latina.

Sin embargo, Vila advierte que se puede inferir que la resistencia a cefiderocol en Argentina ya existe, teniendo en cuenta que el monitoreo de las infecciones realizado por el Servicio Antimicrobianos del Instituto Malbrán detecta que el 66 por ciento de las cepas intra hospitalarias de la bacteria Klebsiella pneumoniae son resistentes a carbapenemes. De acuerdo con los investigadores, cuando esté disponible el cefiderocol en la región, será fundamental controlar su uso tomando las recomendaciones de administración descriptas en este trabajo para preservarlo.

“Hace 15 años que trabajamos con el Malbrán y estamos en diálogo con infectólogos y microbiólogos clínicos de nuestro país y del mundo” destaca Vila y concluye: “Es muy importante que los científicos comuniquemos para distintas audiencias lo que estamos haciendo y que nos involucremos y trabajemos con los profesionales que están en el campo de batalla”.