Descubren cómo se comunican las células del cáncer pancreático más frecuente para sobrevivir a condiciones adversas

Especialistas del CONICET y colegas de otras instituciones identificaron un mecanismo mediante el cual las células del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), el tipo más frecuente de cáncer de páncreas, se comunican entre sí para sobrevivir a condiciones adversas (falta de oxígeno y nutrientes) y, probablemente, para resistir contra la quimioterapia. El trabajo, publicado en Scientífic Reports, abre caminos para explorar nuevos enfoques terapéuticos.

El ACDP es un tumor agresivo que, según las previsiones, se convertirá en la segunda causa de muerte por cáncer para el año 2040 a nivel global.

“El aumento mundial de la incidencia del ACDP, sumado a la falta de herramientas de diagnóstico precoz y a los escasos avances en los enfoques terapéuticos, convierte a esta enfermedad en una preocupación creciente para la salud pública”, afirma Maria Noé Garcia, directora del estudio e investigadora del CONICET en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (IDEHU, CONICET-UBA). Y agrega: “Nuestro trabajo contribuye a la comprensión de la biología del microambiente tumoral y especular sobre la resistencia y adaptación de las células tumorales de ACDP a las condiciones adversas del tumor (falta de oxígeno y nutrientes) ya no como entidades aisladas, sino más bien como un tejido coordinado. Esto podría tener implicancia en el diseño de nuevas opciones terapéuticas en una patología como el cáncer de páncreas que actualmente posee una expectativa de vida a 5 años en promedio de tan solo el 12 por ciento de los pacientes”.

Comunicación entre las células tumorales de ACDP

Los investigadores argentinos descubrieron que cuando las células de ACDP enfrentan una situación de carencia de nutrientes, algo muy frecuente en este tipo de tumores, liberan pequeñas estructuras llamadas vesículas extracelulares que transmiten señales a otras células del tumor que activan un mecanismo de supervivencia conocido como autofagia.

El término autofagia deriva del griego y se traduciría como “comerse a sí mismo”. Este mecanismo cobró notoriedad cuando en 2016 ganó el Nobel de Medicina un investigador japonés (Yoshinori Ohsumi) que identificó por primera vez los mecanismos genéticos básicos que regulan la autofagia en levaduras. “La autofagia es un proceso a través del cual, la célula toma porciones o elementos específicos de sí misma para ser degradados. De esta manera, una célula es capaz de reciclar componentes propios para obtener material y energía en condiciones de carencia nutricional, o bien de eliminar elementos potencialmente peligrosos”, explica Daniel Grasso, primer autor del trabajo e investigador del CONICET en el IDEHU. Y continúa: “Una célula tumoral es capaz de beneficiarse de este proceso para hacer frente a situaciones de estrés, incluyendo a los agentes quimioterapéuticos, o como en este caso, a un contexto limitante de oxígeno y nutrientes característico del microambiente tumoral pancreático”.

Mediante la realización de experimentos con líneas celulares tumorales de ACDP, los autores del estudio demostraron cómo el estrés por falta de nutrientes hace que esas células liberen una subpoblación específica de vesículas extracelulares pequeñas en cuyas membranas se identificaron a las proteínas CD63 y CD81. “Estas vesículas transmiten señales de adaptación a otras células vecinas e inducen autofagia, incluso en ausencia de estrés nutricional. Cuando llegan esas señales, mediadas por estas vesículas, las células vecinas (receptoras) activan una proteína intracelular llamada FOXO3a que en el núcleo activa genes para la inducción de la autofagia”, explica Garcia que también integra el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas, el Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares (GAVE), y el Departamento de Microbiología, Inmunología, Biotecnología y Genética de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la UBA.

Más del 90 por ciento de las carcinogénesis pancreáticas inician con la mutación del oncogén KRAS. “En nuestro trabajo comprobamos que las vesículas extracelulares de las líneas de células del tumor estudiado con el oncogen KRAS, inducen la autofagia a otras células del tumor y del tejido pancreático no tumoral, pero esto mismo no ocurre con las vesículas provenientes de líneas celulares de cáncer pancreáticas que no poseen alteración en este gen”, indica Garcia. Y agrega: “Esto abre la puerta a la posibilidad de estudiar el mecanismo mediado por vesículas extracelulares como evento dependiente de KRAS en el desarrollo y mantenimiento del adenocarcinoma ductal pancreático, incluso su translación a otros oncogenes en otros modelos en cuestión”.

Este trabajo contribuye a la comprensión de la biología del microambiente tumoral y especular sobre la resistencia y adaptación de las células tumorales, ya no como entidades aisladas sino más bien como un tejido coordinado. “Esto podría tener implicancia en el diseño de nuevas opciones terapéuticas para este tipo de tumor”, señala Grasso que también integra el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas, el Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares (GAVE), y el Departamento de Ciencias Biológicas de la FFyB de la UBA. Y afirma: “Aún estamos lejos de considerar la inhibición de la autofagia como opción terapéutica para debilitar al tumor. Si bien, la modulación de la autofagia en otras patologías como tratamiento adyuvante ha mostrado algunos resultados positivos, la autofagia posee papeles fundamentales para la vida celular de la mayoría de los tejidos, pudiendo resultar incluso en efectos opuestos a lo esperado”.

En este sentido, Garcia puntualiza “se necesita una nueva generación de fármacos moduladores de la autofagia con selectividad y especificidad aumentada. Sin embargo, desde otro punto de vista, es posible pensar la modulación de la comunicación intercelular mediada por las vesículas extracelulares, convirtiéndose éstas en potenciales nuevos blancos terapéuticos”.

La descripción de una subpoblación específica de vesículas extracelulares, CD63 y CD81, podría fundamentar las bases para una intervención farmacológica selectiva reduciendo posibles efectos adversos, indica Garcia. Y continúa: “Lo que sí es seguro, que la mejora en la comprensión de estos mecanismos permitirá enfoques novedosos para las opciones terapéuticas de este agresivo y mortal cáncer. Los procesos descubiertos en este trabajo son disparadores de nuevos interrogantes que se traducirán en la continuación de esta línea de investigación”.

Del estudio también participaron Maximiliano A. Diaz, del IDEHU, GAVE, y de la FFyB de la UBA y del Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas; Laura Sobrado y Valentín Yzetta, del IDEHU, GAVE, y de la FFyB de la UBA; Marcela A. Cucher, del Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPaM, CONICET-UBA) y GAVE; Maria L. Cerutti, del CONICET y del Centro de Ingeniería y Rediseño de Proteínas (CRIP) en la Escuela de Bio y Nanotecnologías de la UNSAM; Daniela L. Papademetrio, de la Unidad de Conocimiento Traslacional Hospitalaria (UCT-HBEE) que opera dentro del Hospital de Alta Complejidad del Bicentenario Esteban Echeverría, GAVE, y de la FFyB de la UBA y del Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas; y Elida Alvarez, del IDEHU y de la FFyB de la UBA.