Descubren cómo la proteína antitumoral p53 bloquea la replicación del VPH

Una novedosa interacción molecular que involucra gotas líquidas en el seno de las células permite comprender la inhibición de la replicación del virus del papiloma humano (VPH), agente responsable del cáncer de cuello de útero, por parte de una proteína reguladora de cáncer, conocida como p53. El hallazgo de científicos y científicas del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) también contribuye a la descripción de mecanismos celulares fundamentales que podrían tener implicancias en el desarrollo de medicamentos para enfermedades virales, oncológicas y neurodegenerativas.

En la última década emergió un nuevo paradigma en la biología, según el cual los muy diversos procesos químicos que se producen en el interior de todas las células están compartimentados en gotas líquidas de distinta naturaleza y complejidad, a las que se denomina “condensados biomoleculares” y son el principio de las organelas sin membrana. Estos múltiples compartimentos, que se asemejan a las gotas que se forman en una vinagreta, son transitorios (se forman y disuelven según señales químicas en las células), suelen estar constituidos por proteínas y ARN o ADN, y cumplen roles clave en procesos biológicos como el encendido y apagado de genes, la respuesta celular al estrés, las sinapsis neuronales y la fijación de dióxido de carbono en las plantas.

El estudio dirigido Gonzalo de Prat Gay, investigador del CONICET en el IIBBA, dio un nuevo paso para comprender los procesos moleculares relacionados a la replicación del VPH, al demostrar, tanto in vitro como en modelos celulares, que la proteína p53 humana interactúa con la proteína E2 de virus formando condensados biomoleculares. Asimismo, este fenómeno puede explicar el mecanismo por el cual p53 reprime la replicación del VPH, cuyas cepas oncogénicas son responsables del cáncer de cuello de útero, ano y cavidad orofaríngea, entre otros. Silvia Borkosky, investigadora del CONICET en el IIBBA es la autora principal del trabajo publicado en el Journal of Molecular Biology.

“Nuestro hallazgo posiblemente sea extensible a otros virus de ADN similares que producen tumores. Es a su vez la primera vez que se describe a p53 asociada a un condensado”, resume Prat Gay, también jefe del Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de la Fundación Instituto Leloir.

La proteína p53 es conocida como la “guardiana del genoma”, ya que es la encargada de promover la muerte de las células cuyo ADN ha sido alterado por mutaciones, radiación, envejecimiento, infecciones virales, entre otros factores. Frente a un daño severo, el rol de p53 es detener el ciclo celular o activar el proceso denominado apoptosis, equivalente a un suicidio celular. Esto evita la proliferación de células dañadas que puede derivar, por ejemplo, en procesos cancerosos. Se estima que el 50 por ciento de los cánceres humanos presentan una mutación en p53 que no le permite ejercer su función de supresora de tumores.

Por otra parte, los virus de ADN causantes de tumores como el VPH generan la destrucción de p53 de modo que la célula infectada permanece activa y le permite al virus utilizar la maquinaria celular para autoperpetuarse. “Sin embargo, hace unos 10 años se demostró que p53 puede reprimir la replicación del VPH y que lo hace a través de su interacción con la proteína E2, la principal reguladora del ciclo de vida del virus. Hasta ahora no se sabía cómo era el mecanismo molecular detrás de este fenómeno”, aseguró Prat Gay.

Revolución conceptual

La formación y disolución de las gotas o condensados que se forman en el interior de las células, y por lo tanto su acción biológica, se rigen por un principio fisicoquímico conocido como separación de fases líquido-líquido. “Este nuevo conocimiento desencadenó una revolución conceptual de organización de la función celular en los seres vivos”, enfatiza Prat Gay, y añade: “Se sabe que este mecanismo está involucrado también en procesos como la replicación bacteriana y en neuropatologías como las que ocurren en el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los virus, como parásitos dependientes de la maquinaria química celular para replicarse, no son la excepción”.

Según el científico, en la última década se develó también que estructuras granulares en un gran número de virus, conocidas como sitios de replicación o “fábricas virales”, son estructuras líquidas semejantes a las organelas sin membrana, regidas por los mismos principios fisicoquímicos.

El nuevo trabajo “impacta en varios campos además de lo relacionado a la replicación del VPH. Contribuye a la comprensión de mecanismos fundamentales sobre la formación y regulación de los condensados biomoleculares presentes en una diversidad cada vez más extendida de funciones y patologías”, afirma el investigador.

“Si bien hoy existe una vacuna eficaz para el VPH, la naturaleza de las fábricas virales son comunes a un sinnúmero de patógenos que todavía no cuentan con vacunas, entre ellos condensados de los virus sincicial respiratorio y SARS-CoV-2, los cuales investigamos en nuestro laboratorio”, explica Prat Gay, y concluye: “Los condensados emergen como nuevas plataformas para la búsqueda de medicamentos antivirales, y esto se extiende a patologías como enfermedades neurodegenerativas y cáncer”.