CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD

Demuestran en modelos preclínicos que una droga utilizada para tratar la hipertensión tiene efectos antitumorales en osteosarcoma

Una investigación de especialistas del CONICET reveló que el propranolol podría optimizar los resultados de la quimioterapia en pacientes que padecen el cáncer de huesos de mayor prevalencia.


Imágenes de células cultivadas in vitro y tumores de osteosarcoma empleados en el estudio. Fotos: gentileza investigadores.
Parte del quipo que desarrolló la investigación. Foto: gentileza investigadores.

Un reciente estudio de científicos y científicas del CONICET en el Centro de Oncología Molecular y Traslacional de la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ), a partir de ensayos in vitro e in vivo, mostró que una droga antihipertensiva, conocida como propranolol, inhibe el crecimiento tumoral del osteosarcoma, el tumor óseo primario de mayor prevalencia. En este sentido, la investigación pudo probar que la droga tiene la capacidad de bloquear el impacto pro-tumoral de distintas hormonas de estrés, así como de incrementar la eficacia de la quimioterapia administrada en bajas dosis y de manera sostenida. Los resultados del estudio fueron publicados recientemente en la revista Scientific Reports de la editorial Springer Nature.

El osteosarcoma es el tumor óseo primario de mayor prevalencia y afecta sobre todo a niños, niñas y adolescentes. Se trata, por lo general, de tumores muy vascularizados y con gran propensión a dar metástasis, y, por lo tanto, muy agresivos y con un alto grado de mortalidad. A pesar de ello, es una enfermedad que permanece aún no demasiado explorada.

El trabajo se enmarca dentro de una línea de investigación en oncología conocida como reposicionamiento de drogas, que consiste en estudiar si fármacos ya aprobados por los entes reguladores para el tratamiento de otras patologías pueden tener efectos antitumorales en algún tipo de cáncer. Dentro de este paradigma de desarrollo de nuevas terapias oncológicas, también se incluyen fármacos discontinuados o agentes experimentales que no han llegado hasta fases de aprobación.

El propranolol es una droga que se usa ya hace más de cincuenta años para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que además cuenta con la ventaja de ser económica, no estar sujeta a patentes y ser producida como genérico. Esta droga tiene la función de bloquear los efectos de distintas hormonas de estrés, tales como la adrenalina y noradrenalina, al impedir su interacción con los receptores β-adrenérgicos (beta-adrenérgicos) presentes en distintos tejidos del organismo. Si bien se han reportado estudios mostrando que el propranolol tiene efectos antitumorales en cáncer colorrectal y de mama, su actividad sobre la progresión del osteosarcoma humano nunca ha sido explorada.

 

Estudios moleculares y en líneas celulares

El trabajo tuvo una primera etapa en modelos celulares in vitro de osteosarcoma y una segunda fase en la que se trabajó con modelos animales de la enfermedad.

En la primera etapa, los especialistas pudieron constatar que el receptor β-adrenérgico tipo 2, blanco terapéutico del propranolol, está presente en células de osteosarcoma humanas. Además, probaron por primera vez que las hormonas de estrés aumentan la tasa proliferativa de las células de osteosarcoma a partir de la activación de señales intracelulares específicas.

“Lo que hace el propranolol es antagonizar los efectos estimulatorios de las hormonas de estrés sobre el crecimiento celular tumoral. Es decir, cuando está el propranolol presente, la adrenalina y la noradrenalina no pueden interactuar con su receptor blanco, y por ende, no se desencadenan dichos efectos pro-tumorales”, explica Juan Garona, director del trabajo e investigador del CONICET en el Centro de Oncología Molecular y Traslacional de la UNQ y en el Centro de Medicina Traslacional del Hospital El Cruce (HEC).

“En los ensayos en cultivos celulares también pudimos comprobar que el propranolol disminuye la capacidad migratoria de las células tumorales, al alterar componentes fundamentales del citoesqueleto de las mismas. Es decir, evita que las células se muevan de un lugar a otro; lo que es muy importante, ya que se trata de un cáncer muy metastásico, lo cual es una de las causas de que sea tan agresivo y mortal”, agrega Luisina Solernó, primera autora del trabajo y becaria doctoral del CONICET en el mismo laboratorio que Garona.

Además, el estudio describe a nivel molecular la capacidad del compuesto reposicionado de inhibir el ciclo celular de las células tumorales, proceso por el cuál las mismas crecen, se dividen y generan como resultado dos células tumorales hijas. Estos hallazgos dan mayor solidez a la hipótesis de que el propranolol podría modular la agresividad y enlentecer la progresión del osteosarcoma humano.

 

Ensayos in vivo y el anhelo de llegar a la clínica

Los ensayos en modelos animales permitieron corroborar lo ya observado en los experimentos en líneas celulares, pero también aportaron nueva y valiosa información.

“En los ensayos con ratones pudimos observar que propranolol inhibe la angiogénesis tumoral, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que aportan el oxígeno y los nutrientes que el osteosarcoma necesita para su crecimiento. Esto es fundamental, dado que estos tumores suelen estar muy vascularizados.  De hecho, se han intentado, sin mucho éxito hasta ahora, generar drogas específicas que inhiban la angiogénesis en osteosarcoma. Entonces, ver que propranolol tienen una actividad angiogénica robusta es muy importante”, destaca Solernó.

Por otra parte, los especialistas pudieron certificar en ratones, que al adicionar propranolol a la quimioterapia basada en cisplatino, un agente citotóxico usado de rutina en osteosarcoma, se mejora la eficacia antitumoral de este tratamiento.

“Algo importante, en este sentido, es que, por lo visto en los modelos preclínicos, esta combinación de drogas permite reducir la dosis de cisplatino, y, en consecuencia, minimizar los efectos altamente tóxicos de la quimioterapia”, indica Garona.

El siguiente objetivo del equipo de investigación es completar los pasos necesarios para poder testearlo clínicamente.

“Nuestro primer objetivo ahora es confirmar que el receptor β-adrenérgico tipo 2 se encuentra presente en las células tumorales de los pacientes, porque si fuera así, se podría probar experimentalmente el propranolol en estos individuos y ver si efectivamente aumenta la eficacia de la terapia estándar. Esa es nuestra expectativa a futuro, validar el blanco terapéutico en muestras de pacientes y en paralelo profundizar los estudios sobre el proceso de metástasis, que es uno de los grandes desafíos clínicos asociados a la progresión de esta enfermedad. Si los resultados nos acompañan, se podrían dar las condiciones para avanzar con la traslación a pacientes”, concluye Garona.

Referencia bibliográfica

Solernó, L. M., Sobol, N. T., Gottardo, M. F., Capobianco, C. S., Ferrero, M. R., Vásquez, L., … & Garona, J. (2022). Propranolol blocks osteosarcoma cell cycle progression, inhibits angiogenesis and slows xenograft growth in combination with cisplatin-based chemotherapy. Scientific reports12(1), 1-18. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18324-3

Por Miguel Faigón