Diseño y síntesis de guanidinas disustituídas. Moduladores de las vías de señalización celular asociadas a la transformación maligna

LEANDRO HORNOS; GEORGINA A. CARDAMA; NAZARENO GONZÁLEZ; DANIEL F. ALONSO; DANIEL E. GOMEZ; PABLO LORENZANO MENNA; MARIA J. COMIN

Villa Carlos Paz, Córdoba

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica (XVIII SINAQO); 2011

Rac1 pertence a la familia de proteínas pequeñas conocidas como Rho GTPasas. Funcionando como interruptores moleculares en numerosas vías de señalización regulan procesos celulares como la dinámica del citoesqueleto de actina, la transcripción génica, la regulación del ciclo y la adhesión, entre otros. El desbalance de las vías de señalización asociadas a Rho GTPasas está relacionado con muchas patologías humanas incluyendo cáncer, lo que las convirtió en los últimos años en blancos moleculares validados para el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos.A partir de un screening virtual, utilizando una biblioteca de aproximadamente 200.000 compuestos, se obtuvo una lista de 30 candidatos con potencial afinidad por el sitio de activación de Rac1. La evaluación in vitro de 15 de estos compuestos, identificó a 4 con actividad antitumoral (Hit 1, Hit 7, Hit 28 y Hit 35; IC50 en el rango de 50-150 µM). Se comprobó que Hit 1 (guanidina con dos sustituyentes diferentes) disminuye los niveles intracelulares de Rac1 activo e interfiere en procesos celulares mediados por esta GTPasa. Utilizando este compuesto como estructura líder, se diseñaron análogos con el fin de estudiar las relaciones de estructura-actividad y de optimizar su actividad antitumoral. Los análogos se diseñaron por reemplazos isostéricos y mediante el análisis de la interacción en el sitio de unión a Rac1 a través de estudios de docking. Se planteó la síntesis de tres grupos de análogos: variación en R1, variación en R2 y modificaciones del grupo guanidinio. La estrategia sintética desarrollada se basa en la síntesis de una cianamida (1) intermediaria y su posterior reacción con una amina o anilina para dar una guanidina disustituída. Basándose en antecedentes de reacciones de desulfuración de ditiocarbamatos,2 se desarrolló un método simple y eficiente para la síntesis de 1 mediante la desulfuración por tratamiento con I2 de la correspondiente tiourea. Los ensayos biológicos de los análogos sintetizados muestran en algunos casos un aumento de la actividad antiproliferativa respecto de la droga líder. Los resultados sugieren la potencial aplicación de estos derivados como agentes antitumorales