Estudio preclínico de nuevos compuestos inhibidores de la GTPasa Rac1 como agentes para el tratamiento de glioblastoma multiforme

GEORGINA A. CARDAMA; NAZARENO GONZÁLEZ; MARIA J. COMIN; LEANDRO HORNOS; DANIEL F. ALONSO; DANIEL E. GOMEZ; PABLO LORENZANO MENNA

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; 56° Reunión de la Sociedad Argentina de Investigacion Clínica; 2011

Las Rho GTPasas funcionan como interruptores moleculares, ciclando entre un estado inactivo unido a GDP o un estado activo unido a GTP. Sólo en su estado activo, estas proteínas son capaces de interactuar con las proteínas efectoras. Las Rho GTPasas regulan múltiples procesos que pueden afectar la progresión tumoral. En particular, la Rho GTPasa Rac1 y sus reguladores son esenciales para la migración e invasión de células de glioblastoma multiforme (GBM), la neoplasia de cerebro más agresiva y frecuente en adultos. Si bien Rac1 no se encuentra mutado, la sobreexpresión de diferentes activadores (GEFs) promueve la hiperactivación de la GTPasaConsiderando que Rac1 es un blanco molecular prometedor para el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas en GBM, se llevó a cabo un screening virtual basado en Docking con el objetivo de encontrar inhibidores de la interacción Rac-GEF. Se buscaron compuestos que pudieran interactuar con los residuos aminoacídicos de Rac1 requeridos para la activación mediada por diferentes GEFs. Tras evaluar el efecto in vitro de 15 compuestos encontrados, se seleccionó el compuesto líder Hit1 con un IC50 en el rango de 80 uM. Hit1 fue capaz de interferir la interacción de Rac con su activador Tiam in vitro , disminuir los niveles de Rac1 activo así como disminuir la activación de Pak1 uno de sus principales efectores. Por otro lado el compuesto, fue capaz de arrestar el ciclo celular en fase G0/G1 a una dosis 25 uM (p