Propiedades Anti-metastásicas de un nuevo inhibidor de la GTPasa Rac1 obtenido por diseño racional

NAZARENO GONZÁLEZ; GEORGINA A. CARDAMA; MARIA J. COMIN; DANIEL F. ALONSO; DANIEL E. GOMEZ; PABLO LORENZANO MENNA

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; 58° Reunión de la Sociedad Argentina de Investigacion Clínica; 2013

La GTPasa Rac1 perteneciente a la superfamilia de Ras juega un papel relevante en diversos procesos celulares vinculados con la invasión y metástasis tumoral. Rac1 se encuentra sobreactivada en diversos tipos de cáncer humanos en particular el cáncer de mama. Previamente en nuestro laboratorio se desarrolló un inhibidor específico de Rac1 (ZINC69391) mediante una metodología de Screening Virtual basado en Docking. A partir de este compuesto se llevó adelante el diseño racional de análogos con el objetivo de obtener compuestos novedosos con mayor actividad biológica. Se sintetizó de novo un primer grupo de análogos dentro de los cuales se seleccionó el compuesto 1A-116 como un análogo más potente que ZINC69391. El presente trabajo tuvo como objetivo central estudiar las propiedades anti-metastásicas del compuesto 1A-116 en un modelo murino singénico. El estudio de posibles formulaciones para la administración in vivo del compuesto demostró una baja solubilidad del mismo en medio acuoso, por lo que fue necesario optimizar una formulación acuosa. La protonación en medio ácido de los grupos radicales ionizables del compuesto demostró ser la alternativa más adecuada, al obtenerse la disolución del compuesto. En esta nueva formulación el compuesto 1A-116 mostró un mayor efecto anti-tumoral in vitro, viéndose disminuido 9 veces el valor de IC50 en el células de carcinoma mamario F3II en comparación con el compuesto diluído en DMSO (36 µM en DMSO vs. 4 µM en la nueva formulación). El estudio del efecto anti-metastásico del compuesto 1A-116 mostró una reducción de la colonización metastásica pulmonar del 60% a una dosis de 3mg/kg/día, demostrando una dosis efectiva 8 veces menor que el compuesto parental ZINC69391 (3 vs. 25 mg/kg/día respectivamente). Estos resultados demuestran que el compuesto novedoso 1A-116 presenta efecto anti-metastásico in vivo en un modelo de carcinoma mamario murino y sugieren su potencialidad como agente para el tratamiento de tumores mamarios.