Desarrollo preclínico de nuevos inhibidores de Rac1 utilizando una estrategia de diseño racional en un modelo de carcinoma mamario murino

NAZARENO GONZÁLEZ; GEORGINA A. CARDAMA; MARIA J. COMIN; DANIEL F. ALONSO; DANIEL E. GOMEZ; PABLO LORENZANO MENNA

Bernal, Buenos Aires

Jornada; 1° Jornadas de Doctorandos y Estudiantes Avanzados de CyT; 2013

Universidad Nacional de Quilmes

Las Rho GTPasas funcionan como interruptores moleculares, ciclando entre un estado inactivo unido a GDP o un estado activo unido a GTP. Estas proteínas regulan múltiples procesos que pueden afectar la progresión tumoral. En particular, Rac1 se encuentra sobreexpresada e hiperactiva en cáncer de mama. Buscando desarrollar estrategias terapéuticas anti-tumorales novedosas, se llevó a cabo anteriormente en el laboratorio un screening virtual basado en Docking con el objetivo de encontrar inhibidores de Rac1 y se seleccionó al compuesto ZINC69391 como compuesto parental. A partir de ZINC69391 se sintetizaron análogos y se seleccionó al compuesto 1A-116, ya que mostró una mayor capacidad antiproliferativa y un efecto más marcado sobre la activación de Rac1 que el compuesto parental. A su vez, 1A-116 mostró un efecto anti-metastásico in vivo en un modelo murino singénico pero a una dosis 8 veces menor que el compuesto parental ZINC69391. En este sentido, los datos preclínicos obtenidos en el presente trabajo indicarían que identificamos al compuesto 1A-116 como un inhibidor novedoso de Rac1 con actividad anti-tumoral en un modelo de carcinoma mamario murino. 1A-116 demostró ser un potente inhibidor específico de la Rho GTPasa Rac1 tanto in vitro como in vivo.