Relaciones Genotipo-Fenotipo en Hemofilia II: Variantes Genéticas en F11, CYP4V2, F2 y F5 y su influencia en el fenotipo del paciente con Hemofilia A

MARCHIONE, VANINA DANIELA; RADIC, CLAUDIA PAMELA; ABELLEYRO, MIGUEL MARTÍN; PRIMIANI, LAURA; NEME, DANIELA; DE TEZANOS PINTO, MIGUEL; DE BRASI, CARLOS DANIEL; ROSSETTI, LILIANA CARMEN

Ciudad de Buenos Aires

Congreso; XIII Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis (CAHT); 2018

Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis (CAHT)

Introducción: LaHemofilia A (HA), coagulopatía hereditaria ligada al X, se caracteriza por unareducida actividad del factor VIII de coagulación (FVIII:C) causada pormutaciones deletéreas en el F8. La severidad del fenotipo clínico de la HA nosiempre puede ser explicado por el genotipo del F8, y se discute si estáinfluenciado por la coparticipación de mutaciones o variantes trombofílicas enF5 como FV Leiden (rs6025) o variantes del F2 (rs1799963) y SNPs en los genesF11 y CYP4V2 (miembro de la familia citocromo P450) entre otros. Recientementese presentó evidencia que sugieren que mutaciones en F5 y F2 contribuyen alriesgo a desarrollar inhibidor en HA (INH), indicando la importancia delanálisis de estas variantes para poder predecir la complicación más seria quepuede afectar la terapia sustitutiva del paciente con Hemofilia.Objetivos: Estudiarmarcadores genéticos (SNPs) asociados a riesgo trombofílico en los genes F2,F5, F11 y CYP4V2 y evaluar su posible impacto en el fenotipo del paciente conHA severa, estudiando, la mitigación de los síntomas de sangrado, su posibleasociación con el desarrollo de INH en poblaciones estratificadas por genotipodel F8 (i.e, Inversión del intrón 22, INV22, causal del ≈42% de las HA severas)y edad del paciente.Métodos: Se estudiaron79 muestras de ADN de pacientes con HA severa mediante el análisis de los SNPs:F2:c.*97G>A (rs1799963), F5:c.1601G>A p.Arg534Gln (Factor V Leiden, rs6025),y F5:c.1538G>A p.Arg513Lys (rs6020), F11:c.-2066A>T (rs3756008), yF11:c.56-282T>C (rs2036914) y CYP4V2:c.775C>A p.Gln259Lys (rs13146272)mediante la técnica de PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). Laspruebas de hipótesis estadísticas sobre tablas de contingencia, incluyeronChi-cuadrado con la corrección de Yates y Fisher-exacto usando el softwareGraphPad Prism 5.0. Asimismo se calcularon los odds ratio OR, asociados a cadaalelo del sistema bialélico con su correspondiente intervalo de confianza del95%.Resultados: Enpacientes con HA severa e INV22, CYP4V2:c.775C>A p.Gln259Lys (SNP rs13146272)mostró un incremento marginalmente significativo de riesgo a desarrollar INH asociadoal alelo [C] con un OR de 2,118 (1,11-4,06) (P=0,0340*) y un OR de 4,156(1,487- 11,61) (P=0,0060**) respecto al número de exposiciones al FVIIIterapéutico recibidas por paciente (N<50) en el estrato etario 12-34 años.Conclusiones: Nuestrosdatos relativos a las diferencias en las frecuencias de CYP4V2:c.775C>A enpacientes con HA-severa son compatibles con la hipótesis del origenmultifactorial tanto del desarrollo de INH como de la severidad del fenotipoclínico en nuestra población.