FACTORES GENETICOS PREDISPONENTES AL DESARROLLO DE ANTICUERPO INHIBIDOR DEL FACTOR VIII (FVIII) TERAPEUTICO EN HEMOFILIA A (HA) SEVERA

ROSSETTI LC, SZURKALO I, RADIC CP, CANDELA M, LARRIPA IB, DE BRASI CD.

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIII Congreso de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

La HA es una coagulopatía hereditaria ligada al X que afecta 1:5000 varones causada por mutaciones deletéreas en el gen del FVIII (F8). La sustitución del factor ausente permite tratar al hemof¨ílico con eficacia. Sin embargo, el desarrollo de inhibidor del FVIII terapéutico torna inefectiva la terapia afectando al 20-30% de los pacientes con HA severa. El desarrollo de inhibidor en hemofilia es considerado un rasgo multifactorial, involucrando factores genéticos y ambientales. Objetivo: caracterizar los factores genéticos que predisponen a desarrollar inhibidor. Se caracterizó la mutación causal en 102 pacientes con HA severa por aplicación de un algoritmo de análisis del F8 establecido en la Argentina. También fueron estudiados tres polimorfismos potencialmente modificadores del riesgo a desarrollar inhibidor: IL10 (interleukin 10) (CA-repeat, CA19:;134 pb alto riesgo), TNFA (tumor necrosis factor-¦Á)  (-308 G/A, A: alto riesgo) y CTLA4 (-318 C/T, T: alto riesgo). Desarrollaron inhibidor 32 pacientes con HA severa (31%). Observamos en el grupo de alto riesgo de inhibidor (64%, 9/14): deleciones de más de 1 exón (83%, 5/6) y  defectos nonsense en la cadena liviana del FVIII (50%, 4/8); en el grupo de riesgo intermedio (30%, 22/74): defectos nonsense en la cadena pesada del FVIII (2/4), frameshift-ins/del (33%, 6/18), la Inv22 (28%, 13/47), defectos de splicing (1/3) y deleciones de 1 exón (0/2), y en el grupo de bajo riesgo (0/14): in-frame-ins/del (0/1), la Inv1 (0/2) y defectos missense (0%, 0/11).  En contraste con un estudio europeo, no se observaron asociaciones estadísticas entre los alelos de riesgo de los polimorfismos de IL10, CTLA4 y TNFA ni por separado ni cuando fueron  considerados en conjunto; con el riesgo a desarrollar inhibidor. En conclusión, nuestros resultados permiten determinar en nuestra población que el tipo y ubicación de la mutación causal de hemofilia en el F8 es el factor genético más influyente para desarrollar inhibidor.