MECANISMO ANTI-INFLAMATORIOS DE LA NITRONA5,5-DIMETIL-1-PIRROLINA N-ÓXIDO

MUNOZ, M; DELLA VEDOVA, C; RINALDO TOSI, M; GERMANO, MJ; GOMEZ MEJIBA, S; ALVAREZ SE; RAMIREZ DC

Mar del Plata

Congreso; SAIC 2015; 2015

La activación inflamatoria de los macrófagos tisulares induce sufenotipo inflamatorio (o tipo M1). Estas células M1 son centrales enla patología de muchas enfermedades inflamatorias crónicas (EIC),incluyendo inflamación del tejido adiposo (TA) en obesidad. Labúsqueda de nuevas estructuras líderes basadas en mecanismoses uno de los objetivos fundamentales de la industria farmacéuticapara el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento delasEIC. La nitrona 5,5-dimetil-1-pirrolina N-óxido (DMPO) es uncompuestoquereacciona conradicales libresy por lotantolosestabilizapara suestudio e in vivo previene las reacciones encadenaqueconducenalaformacióndeproductosoxidados.Elmodelode célulasRAW265.7activadascon1 ng/ml LPS esunbuen modelo de inducción de un fenotipo M1 en macrófagos y para probar nuevas estructuras con potencial anti-inflamatorio.Este proceso es inhibido por tratamiento simultáneo con 50 mMDMPO y ocurre muy temprano en la cascada de señalamientoinducida por LPS. En efecto, DMPO redujo la inducción de genesinflamatorios (iNOS, TNF-a, IL-6, ICAM-1, etc), activición del NF-kB(translocación de p-P65 al núcleo), cascada señalamiento (ERK1/2,JNK-1/2, P38, degradación de IkB), sin embargo, no afectó launión de LPS marcado con AlexaFluor488 a TLR-4 (confocal).Estos datos indican que DMPO inhibe la repuesta inflamatoria alLPS en macrófagos debido a su capacidad para reaccionar conanión radical superóxido, un efecto sobre vías posterior a la uniónde LPS al TLR-4 (eje., unión de moléculas de señalamiento aldominio TIR de TLR-4) u otro anterior a la activación de PKC-d. La dilucidación de este mecanismo permitiría la formulación de estructuras novedosas con potencial antiinflamatorio, pero quepreserven las características del DMPO.