MECANISMO ANTI-INFLAMATORIOS DE LA NITRONA5,5-DIMETIL-1-PIRROLINA N-ÓXIDO

MUNOZ M; DELLA VEDOVA, C; RINALDO TOSI, M; GERMANO, MJ; GOMEZ MEJIBA, S; ALVAREZ SE; RAMIREZ, DC

Congreso; SAIC 2015; 2015

La activación inflamatoria de los macrófagos tisulares induce su fenotipo inflamatorio (o tipo M1). Estas células M1 son centrales en la patología de muchas enfermedades inflamatorias crónicas (EIC), incluyendo inflamación del tejido adiposo (TA) en obesidad. La búsqueda de nuevas estructuras líderes basadas en mecanismos es uno de los objetivos fundamentales de la industria farmacéutica para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de las EIC. La nitrona 5,5-dimetil-1-pirrolina N-óxido (DMPO) es un compuesto que reacciona con radicales libres y por lo tanto los estabiliza para su estudio e in vivo previene las reacciones en cadena que conducen a la formación de productos oxidados. El modelo de células RAW265.7 activadas con 1 ng/ml LPS es un buen modelo de inducción de un fenotipo M1 en macrófagos y para probar nuevas estructuras con potencial anti-inflamatorio.Este proceso es inhibido por tratamiento simultáneo con 50 mM DMPO y ocurre muy temprano en la cascada de señalamiento inducida por LPS. En efecto, DMPO redujo la inducción de genes inflamatorios (iNOS, TNF, IL-6, ICAM-1, etc), activación del NF-kB(translocación de p-P65 al núcleo), cascada señalamiento (ERK1/2,JNK-1/2, P38, degradación de IkB), sin embargo, no afectó l aunión de LPS marcado con AlexaFluor 488 a TLR-4 (confocal).Estos datos indican que DMPO inhibe la repuesta inflamatoria al LPS en macrófagos debido a su capacidad para reaccionar con anión radical superóxido, un efecto sobre vías posterior a la unión de LPS al TLR-4 (eje., unión de moléculas de señalamiento al dominio TIR de TLR-4) u otro anterior a la activación de PKCd. La dilucidación de este mecanismo permitiría la formulación de estructuras novedosas con potencial antiinflamatorio, pero que preserven las características del DMPO.