Validación de Nuevos Blancos Para el Diseño de Drogas en Mycobacterium

HUGO GRAMAJO

Rosario, Argentina

Workshop; curso pre-jornadas: “tuberculosis, nuevas estrategias para una nueva enfermedad”; 2008

La pared celular de M. tuberculosis posee numerosos lípidos de estructura compleja que no sólo son necesarios para la viabilidad y patogenicidad del microorganismo, sino que son capaces de modular la respuesta inmune del huésped. Los lípidos más relevantes de esta estructura son los ácidos micólicos (a-alquil b-hidroxi ácidos grasos de cadena larga), los ácidos grasos metil ramificados, los alcoholes (pthioceroles) y los ácidos micocerósicos y micolipénicos. Si bien las estructuras de estas moléculas se conocen en detalle y los mecanismos enzimáticos que conducen a su síntesis están comenzando a dilucidarse, se conoce muy poco acerca de las vías involucradas en la biosíntesis de los precursores de las ácido-graso sintetasas (FAS) o policétido sintetasas (PKS), responsables de la síntesis de estos lípidos complejos. Nuestra hipótesis de trabajo es que los a-carboxi acil-CoAs utilizados para la biosíntesis de los ácidos grasos de membrana y de la pared celular son producidos por los complejos acil-CoA carboxilasas (ACCasas) presentes en M. tuberculosis. Estas enzimas, cuya estructura es diferente a la acetil-CoA carboxilasa de humanos, es un blanco atractivo para el diseño de nuevos agentes anti-micobacterianos específicos. En nuestro laboratorio se han caracterizado dos complejos ACCasa a nivel bioquímico y estructural. La obtención de las estructuras cristalográficas de las subunidades carboxiltransferasas de estos complejos permitió la búsqueda in silico de inhibidores, resultando en la identificación de dos compuestos capaces de inhibir competitivamente la actividad enzimática in vitro. Uno de estos compuestos también fue capaz de inhibir, a bajas concentraciones mM, el crecimiento de diferentes especies de micobacterias, incluyendo cepas multi-resistentes de M. tuberculosis. Nuestros resultados confirman que los complejos ACCasa sería blancos adecuados para el diseño de nuevos compuestos anti-micobacterianos específicos.