Más que un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas: una nuevas función de p21 en el replisoma

S MANSILLA , AP BERTOLIN , V BERGOGLIO , M GONZALEZ BESTEIRO , MB DE LA VEGA , MJ PILLAIRE , N CALZETTA , N PAVIOLO , P CAMPODÓNICO , MB FEDERICO , JS HOFFMANN , V GOTTIFREDI.

Congreso; XXXIX Congreso SEBBM/Congreso anual de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular; 2016

Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular

Los niveles del inhibidor p21 quinasa dependiente de ciclina ( CDK ) son bajos en la fase S e insuficiente para inhibir CDK . Hemos demostrado que la p21 endógena, en lugar de ser residual es funcional y necesaria para preservar la estabilidad genómica de las células no estresadas. La pérdida de expresión basal de p21 retrasa la elongación del ADN naciente , provocando defectos permanentes en la finalización de la replicación y promoviendo la inestabilidad de regiones genómicas que son difíciles de replicar , es decir, sitios frágiles comunes ( SFC ). Encontramos que la región de p21 necesaria para promover la replicación es su dominio de interacción con PCNA (PIR ) y no su dominio de unión CDK. Por otro lado, identificamos a la polimerasa especializada kappa como la responsable de los defectos replicativos que aumentan cuando los niveles de p21 se eliminan, ya que no se detectaron alteraciones en el proceso de replicación ni aumento de la inestabilidad genómica en células donde p21 y la polimerasa kappa fueron eliminadas. Por lo tanto, con un mecanismo que es completamente independiente de su capacidad de regular CDKs , p21 endógeno impide un tipo de inestabilidad genómica que no se desencadena por las lesiones del ADN endógenas sino por una desregulación en la elección de la polimerasa de ADN durante la síntesis de ADN genómico.