CONTRIBUCIÓN DE LOS MECANISMOS DE CHEQUEO A LA SÍNTESIS POR TRANSLESIÓN DESPUÉS DE IRRADIACIÓN UV

SPERONI, J; SORIA, G; MANSILLA, S; GOTTIFREDI V

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIV Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

SAIC

Diversos mecanismos celulares están encargados de proveer tolerancia al daño genómico al momento de la replicación de ADN. Entre éstos se destacan la vía de chequeo y la síntesis de ADN por Translesión (TLS). El mecanismo de chequeo de fase S se activa en respuesta a una gran exposición de ADN a simple cadena (ADNsc), lo que ocurre en presencia de horquillas atascadas. Se caracteriza por una cascada de proteínas cuyo objetivo principal es retrasar el progreso de la fase S. Brevemente, el ADNsc es rodeado por la proteína sensora RPA que evita su ruptura y recluta a dos complejos, ATR/ATRIP y Rad17/9-1-1, que se hiperfosforilan y generan una amplificación local de la señal que a su vez atrae a la quinasa efectora Chk1 y su adaptador Claspin. Chk1 es liberada al resto del núcleo donde inactiva a cdc25 responsable del progreso a través de la fase S. La TLS evita la acumulación de horquillas de replicación atascadas mediante el intercambio de polimerasas replicativas por polimerasas permisivas, menos fieles con sitio activos laxos (Familia Y)  que aceptan bases dañadas como molde y son las encargadas de continuar la síntesis a través del daño. Para ésto es necesaria una modificación post-traduccional del factor de procesividad de estas enzimas, PCNA. Luego de la irradiación UV, PCNA es mono-ubiquitinado lo que promueve su interacción con las polimerasas Y debido a que éstas poseen un dominio de unión a ubiquitina. La enzima específica encargada de la síntesis a través del daño causado por la luz UV es Pol η y es reclutada a la horquilla en respuesta al daño.