Estudios de la regulación de la expresión de Transglutaminasa 2

BAYARDO M; CHIRDO F

Buenos Aires

Congreso; 2do Simposio Latinoamericano de Enfermedad Celíaca; 2009

2do Simposio Latinoamericano de Enfermedad Celíaca

Introducción. La enzima transglutaminasa 2 (TG2) tiene diversas funciones de gran importancia en la biología celular, así como un rol central en la patogénesis de la Enfermedad Celíaca (EC) ya que deamida selectivamente ciertos péptidos de gliadinas conduciendo a una mayor estimulación de linfocitos T. Los niveles de expresión de TG2 están incrementados en EC activa pero se desconoce los mecanismos de su regulación. Objetivos. Evaluar el efecto in vitro de citoquinas proinflamatorias sobre la expresión de TG2 y dilucidar las vías de señalización empleando inhibidores específicos. Materiales y Métodos. Se analizó la inducción de TG2 por la estimulación con IL15, IL6, IL1, Acido Retinoico, TGFβ y TNFα e IFNγ por 5, 8, 12, 16 y 24hs sobre células de la línea epitelial humana Caco-2. Se emplearon distintos inhibidores de cascadas de señalización: Sulfasalazina (vía NFκB), Ly294002 (vía PI3K/Akt) y SP600125 (JNK). Los niveles de TG2 fueron analizadas por Real-Time PCR. Resultados. Entre los tratamientos evaluados se observó que el estímulo TNFα + IFNγ produjo el mayor aumento. El estudio cinético mostró que la mayor inducción se produce a las 16hs (12 2^Ct, p<0,05). Dicho estímulo se comportó en forma sinérgica. El uso de distintos inhibidores de las vías de señalización indicó que el efecto de ambas citoquinas discurre por vías diferentes (ver Gráfico). TNFα señaliza principalmente a través de JNK (Junk kinasas), mientras que Akt/PI3K mediaría la inducción cuando se estimula con IFNγ. En ambos casos, el factor de transcripción NFκB estaría actuando a nivel del promotor de TG2, donde se han descripto sitios de unión para dicho factor. Conclusiones. TNFα e IFNγ, citoquinas abundantes en la mucosa intestinal en EC activa, son los principales inductores de TG2. Esta inducción es sinérgica e involucra distintas cascadas de quinasas y al factor NFkB. Estos hallazgos tienen impacto no solo en el conocimiento de la biología de TG2 y su participación en la patogenia de EC, sino además en la generación de nuevas estrategias de intervención terapéutica que permitan modular la actividad de esta enzima clave en el desarrollo y mantenimiento de la patología.