Informe de Avance - Subsidio INC 2018-2020

NOVARO VIRGINIA

2018-10-12/2020-10-12

Biológica

Salud humana

Nos hemos enfocado en estudiar los mecanismos involucrados en la progresión tumoral en cáncer de mama, y la implicancia de las isoformas de AKT1 y AKT2 y vías de señalización relacionadas en ese proceso.?Tanto la resistencia adquirida a tamoxifeno como a palbociclib y a la combinación de ambas drogas se acompaña de una desregulación en la vía de PI3K/AKT/mTOR a diferentes niveles, y en otras proteínas quinasas relacionadas, tales como PKCα y CDKs.?El inhibidor de mTOR rapamicina tuvo un efecto inhibitorio mayor en las distintas líneas resistentes, tanto solo como en combinación con palbociclib.?Iniciamos un estudio retrospectivo de biomarcadores y perfiles moleculares en biopsias tumorales de pacientes con cáncer de mama HR+ en distintos estadíos de la enfermedad y con distinto perfil de expresión de AKT1 y AKT2. Con este abordaje pretendemos entender cómo se modifica la vía de PI3K/AKT/mTOR durante la progresión de los tumores luminales haciendo el seguimiento clínico de las pacientes a 5 años, para poder hacer un análisis pronóstico de la participación de reguladores de PI3K/AKT/mTOR en la evolución clínica del cáncer de mama.?En estudios avanzados, confirmamos nuestros resultados preliminares que sostenían un rol diferencial de las isoformas de AKT en la progresión del cáncer de mama, con AKT1 favoreciendo la proliferación celular y AKT2 la invasión celular.?Por inmunohistoquímica la marcación con Ser473AKT1 coincide con la marcación para AKT1 total. Lamentablemente los dos anticuerpos selectivos para Ser474AKT2 que ensayamos (Cell Signaling y Abcam) no funcionaron en inmunohistoquímica. ?Previamente, habíamos encontrado que la fosforilación en Ser240/244 de S6 (pS6) es un marcador adecuado para evaluar por inmunohistoquímica el nivel de activación de la vía PI3K/AKT/mTOR y el grado de respuesta a hormonoterapia en pacientes con tumores ER+/PR+ o a la quimioterapia. Incluso encontramos que las pacientes con activación tumoral de pS6 presentan menor sobrevida global (informe final Beca INC 2016 Médico Oncólogo Diego Enrico). Coincidente con esto, en un estudio preliminar encontramos que los niveles tumorales de pS6 se asocian con un mayor grado tumoral en pacientes que no recibieron tratamiento previo (Médica Patóloga Marina Benes, informe final Beca INC 2017). Recientemente, en estos pacientes encontramos una correlación positiva entre el nivel tumoral de Ser240/244S6 y de Ser807/811Rb y que la presencia de altos niveles tumorales de ambas proteínas se asocian con recaídas más tempranas luego de tratamiento con quimioterapia y la aparición de metástasis. ?Aún debemos analizar el perfil de mutaciones en PIK3CA y AKT1 en las muestras de pacientes.