Circuitos mediados por Galectina-1 y glicanos desactivan la microglia y controlan procesos neurodegenerativos inducidos por inflamación

MASCANFRONI ID; STAROSSOM SC; IMITOLA J; CAO L; RADDASSI K; HERNANDEZ F; ELYAMAN W; BASSIL R; CROCI DO; WANG Y; KHOURY SJ; RABINOVICH GA

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

La neurodegeneración mediada por inflamación ocurre durante las fases aguda y crónica de la esclerosis múltiple (EM) y en su modelo animal, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). La microglía activada de manera clásica (MG-M1) juega un rol clave en este proceso a través de la secreción de mediadores pro-inflamatorios. En función de las propiedades anti-inflamatorias de galectina-1 (Gal1), lectina endògena expresada en el sistema nervioso central (SNC), estudiamos el papel de la interacción entre Gal1 y sus glicanos como posible mecanismo regulatorio de la MG. Observamos, por PCR en tiempo real, WB e inmunofluorescencia, expresión mayor de Gal1 en el SNC durante el pico de la enfermedad a nivel de células T CD4, MG y astrocitos. Dicha expresión se mantuvo selectivamente en astrocitos durante la fase crónica de la EAE. Mientras que estímulos pro-inflamatorios (LPS, IFN-g) fueron capaces de inhibir la expresión de Gal1, estímulos regulatorios (IL-4, TGF-b) promovieron su expresión. Co-cultivos de astrocitos WT expuestos a TGF-b con MG-M1 demostraron menor activación celular de MG-M1 con respecto a co-cultivos con astrocitos Gal1 KO, evidenciado por la expresión de CD86 (rMFI 500 vs 100) y MHCII (rMFI 1500 vs 900) El análisis mecanístico reveló que Gal1 se une en forma selectiva a N- y O-glicanos en MG-M1 pero no en MG-M2 inhibiendo la activación de p38MAPK y pCREB y controlando la producción de mediadores pro-inflamatorios como iNOS, TNF y CCL2 (p<0.01 vs control). In vivo, tanto la inyección de rGal1, como la transferencia adoptiva de MG expuesta ex vivo a Gal1 o la transferencia icv de astrocitos WT (pero no Gal1 KO) logró atenuar la EAE (p<0.01 vs control). El efecto anti-inflamatorio de astrocitos WT sólo se observó en forma limitada en ratones a los cuales se les eliminó la MG utilizando clodronato encapsulado en liposomas. Nuestros hallazgos identifican un circuito regulatorio mediado por Gal1 y glicanos capaz de desactivar la MG e inhibir la inflamación en procesos neurodegenerativos crónicos.