Farmacomodulación de dihidroxicumarinas como potenciales agentes antileucémicos en búsqueda de mayor selectividad de acción citotóxica

VAZQUEZ, RAMIRO; RIVEIRO, MARÍA EUGENIA; VERMEULEN, MÓNICA; GÓMEZ, NATALIA; FACORRO GRACIELA; MONCZOR, FEDERICO; SHAYO, CARINA; DAVIO, CARLOS

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2010

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

(PRESENTACIÓN ORAL)La identificación y optimización de una molécula líder constituyen las fases iniciales en el desarrollo de un fármaco. Previamente identificamos a la 7,8-dihidroxi-4-metilcumarina (1) como compuesto líder dada su actividad apoptótica en células leucémicas U-937, atribuida a su capacidad generadora de radicales libres (RL) y activación de JNK, y describimos su toxicidad selectiva por células leucémicas en relación a monocitos normales. En esta etapa, aplicando distintos criterios de farmacomodulación, proponemos estudiar la contribución del núcleo cumarínico (NC) a la actividad biológica de (1). Se emplearon α-pironas y derivados del ácido cinámico como representantes del anillo δ-lactona y bencénico, respectivamente, del NC. Ensayos de viabilidad celular (incorporación de 3H-timidina y tinción con Azul Tripán) y estudios de actividad apoptótica (anexina por citometría de flujo, actividad de de caspasa 3 por ensayo colorimétrico y clivaje de PARP y pro-caspasa 3 por WB) muestran que las cumarinas son más activas respecto a los compuestos que presentan partes del NC. Dado que las cumarinas activas fueron las únicas en mostrar generación RL (resonancia paramagnética electrónica), esta capacidad sería importante en la inducción de apoptosis en células U-937. Por otra parte, los derivados del ácido cinámico resultaron más tóxicos en linfocitos y monocitos que en células leucémicas. Estos resultados señalan la importancia del NC en la potencia y selectividad de acción de estas drogas.La menor actividad de (1) en monocitos podría deberse a que éstos presentan la proteína p21 en citoplasma. Reportes indican que p21 inhibe la actividad apoptótica de drogas generadoras de RL que actúan por la vía de JNK. Células U-937 transfectadas con una forma citoplasmática de p21 tratadas con (1) no mostraron actividad apoptótica. De esta forma, proponemos un mecanismo de acción para (1) en células U-937 que asimismo explicaría la toxicidad selectiva de ésta.