Cumarinas oxigenadas naturales y semisintéticas con actividad antiproliferativa y diferenciante en células leucémicas humanas

VAZQUEZ, RAMIRO; RIVEIRO, MARÍA EUGENIA; MAES, DOMINICK; SHAYO, CARINA; DAVIO, CARLOS

Mar del Plata

Congreso; LII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de investigación Clínica (SAIC)

Las leucemias resultan de la alteración del programa de desarrollo de precursores hematopoyéticos tempranos. La utilización de inductores de diferenciación puede lograr la reprogramación de dichas células, disminuyendo su capacidad proliferativa e induciendo su maduración. Previamente hemos descripto una serie de cumarinas trioxigenadas (C1 y C2) con actividad antiproliferativa y diferenciante sobre la línea promonocítica humana U937. En el presente trabajo evaluamos dichas actividades en derivados semisintéticos de C2 (5-(3-metil-2-en-butoxi)-6,7-metilendioxicumarina) a fin de reemplazar el doble enlace por otros restos: D2 (5-(2-hidroxi-3-metoxi-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina), D3 (5-(2,3-dihidroxi-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina) y D4 (5-(2-hidroxi-3-cloro-3-metilbutoxi)-6,7-metilendioxicumarina); sintetizados en nuestro laboratorio.Determinamos la inhibición de la proliferación (CI50) por conteo celular, la citotoxicidad (CC50) mediante exclusión de Azul Tripán y la diferenciación monocítica por expresión de CD11b, CD88 y la capacidad de reducción de NBT. Todos los compuestos inhibieron la proliferación celular presentando una CI50 de 25,1±1,1; 191,8±1,2 y 91,7±5,2 μM para D2, D3 y D4 respectivamente; con CC50 de 365,0±1,6; 420,4±2,4 y 400,0±10,8 μM para D2, D3y D4 respectivamente. El tratamiento de 48 h con D2 y D3 50 μM provocó movilización Ca2+i por estímulo con C5a, indicando la expresión del marcador de diferenciación CD88. La determinación de CD11b mediante citometría de flujo, indicó que D2, D3 y D4 50 μM, al cabo de 72 horas de tratamiento, inducen un incremento significativo en su expresión (p