Una mirada integral sobre la Enfermedad de Parkinson

Los estudios epidemiológicos indican que para 2030 el número de pacientes con Enfermedad de Parkinson en el mundo se duplicará. “Esto ocurrirá simplemente por el crecimiento vegetativo de la población y el aumento de la expectativa de vida a nivel global, lo cual va a llevar al incremento de la prevalencia de la enfermedad en forma significativa y va a generar una gran demanda sanitaria”, explica Oscar Gershanik, director del Laboratorio de Parkinson Experimental del Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA, CONICET-UBA) y Presidente de la Sociedad Internacional de Parkinson y Movimientos Anormales (MDS).

Para encarar esta problemática los investigadores y becarios del Laboratorio trabajan en diferentes líneas de estudio simultáneas para intentar no sólo identificar las bases moleculares y bioquímicas involucradas en la aparición y desarrollo de esta enfermedad y sus síntomas, sino además en la búsqueda de moléculas que puedan ser usadas en potenciales tratamientos.

Actualmente la incidencia de la Enfermedad de Parkinson es del 2 por ciento de la población mundial mayor de 60 años. Y el tratamiento más usado es la administración de levodopa (L-DOPA), un precursor metabólico de la dopamina, que es el neurotransmisor involucrado en esta patología. Las neuronas dopaminérgicas de la sustantia nigra son las que la producen, y las que mueren en el transcurso de la enfermedad.

Entre muchas funciones, la dopamina ayuda a controlar el inicio y la precisión de los movimientos, y su déficit en el Parkinson se manifiesta fundamentalmente por lentitud, problemas en el equilibrio y la marcha, rigidez muscular y dificultades para empezar y continuar un movimiento, entre otros síntomas. En estos pacientes el temblor de reposo es un signo muy característico.

Al ser un precursor de la síntesis de dopamina, la levodopa ayuda a mitigar estas manifestaciones. “Las medicaciones que se usan modifican la expectativa y el progreso de la enfermedad, aunque todavía falta determinar si modifican la expectativa evolutiva y su progreso porque tienen efecto sobre el proceso biológico o porque modifican los síntomas, lo cual mejora la calidad de vida del paciente y por ende aumenta la sobrevida”, dice Gershanik.

Sin embargo, a largo plazo la levodopa tiene un efecto colateral: las disquinesias, que son movimientos anormales e involuntarios de los músculos. “Si bien el tratamiento con L-DOPA reestablece clínicamente la funcionalidad del paciente, dispara una serie de cambios plásticos que nosotros llamamos ‘mal adaptativos’, y que no reestablece la funcionalidad fisiológica del sistema sino que crea una nueva situación patológica anómala”, dice Juan Ferrario, investigador asistente del CONICET y miembro del laboratorio.

Es decir que si bien parece que ‘revierte’ los síntomas, en realidad lo que ocurre es que suple la carencia de dopamina pero eso a su vez genera un nuevo estado anormal. “Operativamente es funcional al paciente, es decir que le permite tener buena movilidad, estar sin temblores y sin rigidez, pero con el tiempo dispara la aparición de disquinesias, que en algunos casos interfieren con la funcionalidad de la persona tanto o más que los propios fenómenos de la enfermedad”. Y agrega: “a pesar de esto continúa siendo la terapia por excelencia contra la enfermedad”.

Junto con Irene Taravini, investigadora asistente del Consejo y también miembro del equipo de trabajo, empezaron a trabajar sobre la hipótesis de que ese efecto ‘activador’ que tiene la levodopa sobre ciertas células era como una espada de doble filo: por un lado ayuda a preservar la funcionalidad neuronal, pero por otro puede inducir cambios plásticos, en la señalización y en la morfología de las neuronas, que lleven al desarrollo de los efectos adversos.

Así comenzaron hace más de diez años a indagar en los cambios moleculares que se producen luego de la exposición a L-DOPA, y se focalizaron en la pleiotrofina, una proteína que regula mecanismos tanto a nivel de la sustantia nigra y sus neuronas dopaminérgicas, como también en las neuronas del cuerpo estriado, reguladas por la dopamina, y las cuales están principalmente relacionadas con el desarrollo de disquinesias. En el transcurso de las investigaciones postularon que una molécula llamada Fyn, que es regulada por pleiotrofina, podría ser una buena candidata para mediar el proceso de disquinesias. Los estudios en modelos animales les permitieron determinar que Fyn estaba ‘activada’ durante estos episodios.

“Además, pudimos observar que los animales knock-out, es decir que no producen Fyn, desarrollan menos disquinesias que aquellos que sí”, comenta Ferrario. Estos resultados abren el camino al desafío de validar Fyn como potencial blanco terapéutico para el tratamiento de las disquinesias, para lo cual el laboratorio cuenta con un subsidio de la Fundación Michael J. Fox para la Investigación en Parkinson.

En forma paralela otras líneas de trabajo en el laboratorio buscan comprender cómo se desarrollan los cambios adaptativos que ocurren a nivel neuronal. Taravini pudo determinar, por ejemplo, que tanto en animales parkinsonianos como aquellos que reciben levodopa – y tienen disquinesias – había un cambio en el número de las espinas dendríticas, pequeñas estructuras en las dendritas de las neuronas en las que se producen los contactos sinápticos.

“Esto nos llevó a analizar y querer saber si había alguna modificación a nivel estructural que predispusiera al desarrollo de las disquinesias”, explica. Cuando esos movimientos anormales se instalan son difícilmente reversibles, pero desaparecen si el paciente deja de recibir levodopa por un tiempo. Sin embargo, reaparecen –y con mayor intensidad- cuando la vuelve a recibir.

“Esto habla de una mala adaptación del sistema que se sostiene en el tiempo, y buscamos comprender justamente cuáles son los procesos celulares y moleculares involucrados”, agrega Ferrario. Además, otras líneas buscan comprender distintos aspectos relacionados con el Parkinson y las disquinesias, como el rol de células llamadas interneuronas; y profundizar en la interacción entre los receptores de dopamina y glutamato y en los mecanismos moleculares involucrados en los cambios adaptativos, por nombrar algunas.

“Hay muchos factores y elementos involucrados en esta patología y no hay que descartar ninguno. Porque más allá de que Fyn pueda ser interesante y efectivo, es apenas uno de los actores que intervienen y entonces el desafío es lograr que la medicación sea lo más precisa posible como para afectar la menor cantidad de funciones”, concluye Gershanik.