Un stopper a mitad de camino

¿Qué tienen en común las enfermedades pancreáticas y la autofagia, que es el proceso por el cual la célula degrada sus propios componentes y organelas? Mucho. María Inés Vaccaro, investigadora principal del CONICET, descubrió junto a su equipo que la autofagia está involucrada en la determinación de la severidad de la pancreatitis aguda, una enfermedad que puede presentarse en su forma leve, de pocos días de duración y que se resuelve sin complicaciones para el paciente; o severa, donde el organismo resulta fuertemente afectado y puede llevar a la muerte.

Descripta originalmente a principios del siglo XX como ‘una catástrofe’, esta enfermedad se manifiesta como un dolor muy agudo en la zona abdominal, seguido de malestar general, vómitos, fiebre y, de acuerdo con su severidad, fallas orgánicas. El páncreas produce diferentes enzimas para digerir alimentos que sólo se activan cuando llegan al duodeno. Sin embargo, cuando se activan prematuramente dentro de las células pancreáticas inician una reacción en cadena que autodigiere el tejido y causa los síntomas de la pancreatitis aguda.

En las enfermedades pancreáticas, como la pancreatitis y el cáncer de páncreas, la autofagia juega un rol fundamental, y por ese motivo Vaccaro está organizando dos encuentros de especialistas para este año: la reunión conjunta de la Asociación Internacional de Páncreas y el Grupo Latinoamericano de Estudios Pancreáticos, del 28 al 30 de septiembre y la Conferencia de Investigación en Autofagia de Buenos Aires, que se llevará a cabo del 23 al 25 de octubre.

“Las células que estudiamos, las acinares del páncreas, tienen mecanismos de respuesta muy sofisticados frente a las agresiones para evitar destruir ese órgano ante cualquier daño”, explica Vaccaro, quien trabaja en el Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL, CONICET-UBA) en la Facultad de Farmacia y Bioquímica. Junto a su equipo descubrió la proteína de membrana VMP1, y demostraron que la sola expresión de esta proteína induce autofagia en células de mamíferos.

Así empezaron a estudiar cuál era el rol de la autofagia en la pancreatitis. Y vieron que cuando la célula expresaba VMP1 esta enfermedad se presentaba en su forma leve, mientras que cuando esta proteína estaba ausente el páncreas presentaba hemorragia y necrosis (muerte de los tejidos) además de edema (hinchazón).

“Entonces nos preguntamos cómo estaba relacionada la autofagia con la enfermedad. Y vimos que VMP1 interviene en la formación de vesículas que encapsulan y degradan los gránulos de zimógeno, que contienen las enzimas de la secreción pancreática en su forma inactiva”, cuenta Vaccaro.

En la pancreatitis, estas enzimas se activan y digieren a las células donde se encuentran, lo que lleva a su muerte y este proceso es responsable del daño necrótico y hemorrágico que aparece en las formas severas de la enfermedad. Pero cuando estos gránulos son secuestrados y degradados por las vesículas autofagicas que tienen VMP1 en su membrana, las enzimas activas no se liberan y la célula se ‘salva’. Este es el fenómeno que observaron en las formas leves de la pancreatitis.

“VMP1 encapsula sólo al zimógeno activado. Detecta el granulo afectado, lo secuestra y lo digiere para que no se expanda la acción en cadena de activación enzimática. Es decir que ante la enfermedad, se desencadena una autofagia selectiva de los gránulos de zimógeno activados”, agrega.

La naturaleza de la secreción pancreática

Durante la digestión el cuerpo libera distintas enzimas, encargadas de degradar en el duodeno los diferentes compuestos que contienen los alimentos. Las células encargadas de producirlas son las acinares, pero lo hacen en su forma inactiva. Una vez que llegan al duodeno se activan y comienzan a ejercer su acción allí, que se podría definir como fuertemente ‘corrosiva’ para digerir y absorber los nutrientes.

“Si se activan mientras todavía están en el páncreas pueden destruir las células que las albergan y el tejido que las rodea, causando la hemorragia, necrosis e inflamación que caracterizan a la pancreatitis”, cuenta la investigadora.

El grupo de Vaccaro fue el que describió por primera vez la proteína transmembrana VMP1. Esta se sintetiza dentro de la célula y se encuentra en vesículas intracelulares que produce para degradar los compuestos y organelas que la célula ya no necesita.

“En 2007 determinamos que esas vesículas eran autofagosomas, es decir que VMP1 es una proteína esencial para la autofagia y su función era degradar componentes de la célula”, agrega. Un dato interesante es que el investigador japonés Yoshinori Ohsumi recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016 por haber descubierto la gran mayoría de las proteínas y los procesos involucrados en la autofagia. Son pocas las proteínas de autofagia que no describió Ohsumi y una de ellas fue la que encontró el equipo de Vaccaro.