Tuberculosis, respuesta inmune y predisposición genética

La tuberculosis produce más de un millón y medio de muertes anuales siendo a nivel mundial la principal causa de decesos por un único agente patógeno. Actualmente, la cifra de personas infectadas de forma latente por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) asciende a más de mil setecientos millones, a la que se suman todos los años alrededor de diez millones de nuevos casos. En la Argentina, durante 2017 se reportaron más de once mil casos de tuberculosis activa y cerca de mil muertes. No obstante, se sabe que la mayor parte de las personas que están en contacto con Mtb no alcanzan a desarrollar una enfermedad activa, lo que indicaría que hay factores tanto genéticos como ambientales que determinan una mayor o menor susceptibilidad a la tuberculosis.

Considerando la importancia de esta patología en términos de salud pública tanto a nivel global como nacional, un equipo del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) dirigido por Verónica García, investigadora principal del CONICET, trabaja, para tratar de conocer las causas genéticas que pueden determinar que personas que están en contacto con la bacteria se enfermen o no de forma activa.

En septiembre de 2019 publicaron un trabajo en la revista Frontiers in Inmunology en el que se muestra la asociación que existe en la población argentina entre una variante no sinónima en el gen que sintetiza la proteína conocida como interleuquina 17F (IL-17F) y una mayor susceptibilidad a la infección por Mtb así como con una manifestación más severa de la enfermedad en caso de haberla desarrollado.

En segundo lugar, el trabajo muestra también la existencia de una correlación entre la calidad de la respuesta inmune frente al agente patógeno que produce la tuberculosis y los niveles de producción de IL-17F.

IL-17F mutante y susceptibilidad a la tuberculosis

Es sabido que los linfocitos Th17, que producen las proteínas IL-17A, IL-17F, e IL-22, juegan un rol clave en la respuesta inmune contra Mtb. Sin embargo, mientras la contribución de IL-17A es comúnmente aceptada, el papel que corresponde a IL-17F no fue suficientemente estudiado hasta el momento.

“Con el objetivo de saldar esta deuda nos propusimos evaluar, en primer lugar, la potencial asociación entre una variante no sinónima del gen IL-17F y la tuberculosis humana en la población argentina. En segundo término, también quisimos analizar si existía un vínculo entre una respuesta inmune más eficaz contra Mtb y la producción de la interlucina 17F”, afirma Agustín Rolandelli, becario posdoctoral del CONICET y primer autor del trabajo.

Se habla de variación no sinónima de un gen cuando el cambio de una sola de las bases nitrogenadas que conforman su región codificante implica también una modificación en los aminoácidos que componen la proteína para la que codifica. En ocasiones, estos polimorfismos de nucleótido simple -tal comos se los denomina- pueden afectar la respuesta de los individuos a enfermedades y a agentes patógenos. Cuando la variación se produce en los dos alelos de un gen se considera que se trata de una mutación homocigota, mientras que si se da en uno solo del par es heterocigota.

“Para este estudio nosotros tomamos muestras de sangre periférica de pacientes con tuberculosis del Hospital Muñiz –localizado en la Ciudad de Buenos Aires, pero al que acuden personas de todo el país- así como de dadores sanos (que en su mayoría estuvieron en contacto con la bacteria, por lo que constituyen una verdadera población control) e hicimos análisis de ADN para determinar si tenían la mutación en alguno de los alelos del gen IL-17F. A la variante mutante de este gen la denominamos como ‘alelo C’ dado que implica el reemplazo de una timina (T) por una citosina (C). Por otra parte, sometimos estas muestras a distintos ensayos inmunológicos”, explica Joaquín Pellegrini, becario doctoral del CONICET y segundo autor del trabajo.

Los resultados mostraron que entre la población argentina no sólo existe una mayor susceptibilidad a la infección por Mtb en las personas que tienen esta mutación, sino que también cuando la enfermedad se desarrolla lo hace con mayor severidad. Esto último se pudo detectar tanto a través de estudios inmunológicos como por la cantidad de bacilos presentes en el esputo.

De los dadores sanos sólo el 15,42 por ciento (31 sobre 201) tienen la variante polimórfica de IL-17F en uno de los alelos, mientras que entre los pacientes un 30,5 por ciento tiene la mutación en al menos uno de los alelos (62 sobre 200), reportándose en 3 casos (1,5 por ciento) de manera homocigota.

“Pero también entre los dadores sanos los parámetros inmunológicos son más bajos entre los que tienen el alelo C”, afirma Verónica García, responsable de la coordinación del estudio.

“Es importante destacar que estas conclusiones sólo resultan válidas para la población de nuestro país. Esto implica que en Argentina una determinada variante en el gen de IL-17F puede ser considerada como un marcador de susceptibilidad a la tuberculosis. Sin embargo, en poblaciones con un background genético diferente la situación podría ser distinta”, señala Rolandelli.

Producción de IL-17F y respuesta inmune

En segundo término, los investigadores también realizaron ensayos que apuntaron a relacionar la respuesta inmune contra Mtb con la producción de IL-17F.

“Lo que hicimos fue estimular las células inmunes provenientes de sangre periférica con un lisado de Mtb y vimos que las células de las personas sanas producen la proteína en mayores cantidades que aquellas que tiene tuberculosis.  Asimismo, las muestras de los pacientes con un desarrollo más severo de la enfermedad generan menos niveles de IL-17F que aquellos en los que la tuberculosis se manifiesta de manera más leve”, asegura Pellegrini.

Es importante destacar que, a diferencia de lo que ocurre con la asociación entre el alelo C y la mayor susceptibilidad a la tuberculosis, este vínculo entre la producción de IL-17F y la respuesta inmune a la tuberculosis sí se puede extrapolar a otras poblaciones.

“Esta publicación se encuentra dentro de una de una de las distintas líneas de investigación sobre las que hace muchos años trabajamos en nuestro laboratorio en torno a la tuberculosis. Teniendo en cuenta que cerca de la cuarta parte de la población mundial se encuentra infectada por Mtb de manera latente y una porción aun más grande se encuentra en contacto con esta bacteria, creemos que resulta fundamental poder conocer las causas genéticas y ambientales que pueden determinar una mayor susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad”, concluye García.