Sistema inmune vs. Cáncer: infiltrados y traidores

El sistema inmune suele ser caracterizado como el ejército encargado de defender al organismo de amenazas externas y a veces también internas. Los procesos de crecimiento de tumores son un claro ataque al que estos soldados deben responder para intentar contrarrestarlo o eliminarlo. Para ello utiliza variadas estrategias como por ejemplo, siguiendo con la metáfora, equiparse con un arsenal y enviar agente infiltrados entre el ejército enemigo.

Los Linfocitos T CD8, una clase de glóbulos blancos, tienen justamente esta función, entre otras, y son claves en la eliminación de tumores. “Este microambiente es muy complejo y coexisten en su interior las propias células tumorales con otras del sistema inmune que tienen el objetivo de eliminarlas. En particular observamos que tumores -tanto de animales de experimentación como de pacientes con cáncer de mama y melanoma- están infiltrados por estos linfocitos que tienen un rol fundamental en la defensa”, explica Carolina Montes, investigadora independiente del CONICET en el Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-UNC) y directora del laboratorio que publicó recientemente un importante trabajo al respecto en la revista internacional Cancer Research.

Sin embargo, ¿qué ocurre cuando los agentes infiltrados dejan de hacer su trabajo? O peor aún, ¿cuando se cambian de bando? Efectivamente ya se había determinado en trabajos anteriores que los linfocitos T CD8, luego de una gran exigencia en su actividad antitumoral, presentan características de agotamiento, es decir que dejan de cumplir su función. Pero eso no es todo.

“Nosotros encontramos que una proteína denominada CD39, más específicamente una enzima, se expresa en estos linfocitos T CD8 presentes en el microambiente tumoral y produce que estas células que en un principio eran guerreras contra el cáncer, se conviertan en potenciales aliadas de los tumores”, describe Fernando Canale, becario doctoral del CONICET en el CIBICI (CONICET-UNC) y primer autor del trabajo en conjunto con María Cecilia Ramello (CIBICI).

CD39 es una molécula que se conocía con anterioridad y se sabe que se expresa en células del sistema inmune que cumplen funciones regulatorias y que está involucrada en la producción de una molécula inmunosupresora –que detiene la acción de algunas células del sistema inmune–. Sin embargo, en este trabajo fue asociada por primera vez a los linfocitos T CD8 infiltrantes de tumor, cuyo rol nada tiene que ver con el control de otras células del sistema inmune. “Estos linfocitos que están agotados y no cumplen su función, además inhiben la actividad de otras células CD8 que podrían combatirlo, favoreciendo el desarrollo del tumor”, comenta Montes.

Los resultados de la investigación son de suma relevancia no sólo en cuanto al conocimiento novedoso que genera en el campo de la inmunología, sino que, además, sus aplicaciones se avisoran a corto plazo. “CD39 es un nuevo marcador que permite identificar células disfuncionales contra tumores. Esto podría ser útil, por ejemplo, para el seguimiento de la respuesta de los pacientes frente a ciertos tratamientos”, asegura Canale.

“También es un hallazgo que puede utilizarse en futuros tratamientos. En particular existe un tipo muy prometedor, conocido como inmunoterapia con inhibidores de checkpoints inmunes que busca revigorizar las células agotadas. Entonces el uso combinado de anti checkpoint junto con inhibidores de CD39 podría resultar en la reactivación de las células CD8 agotadas como así también en el bloqueo de sus funciones supresoras. Así, CD39 emerge como un nuevo blanco terapéutico que probablemente aportará otra herramienta para la lucha contra el cáncer.”, prevé Montes.

Por otra parte, la investigadora agrega que “el agotamiento de los linfocitos T CD8 es un fenómeno muy estudiado por numerosos investigadores a nivel mundial. Con nuestro trabajo hicimos un relevante aporte al conocimiento lo que es muy gratificante es que la idea y el financiamiento fueron en su totalidad argentino, aunque no podríamos haberlo realizado sin la colaboración de otros grupos de investigación, uno de ellos, extranjero. El hecho de que hayamos podido publicar los resultados en una revista tan prestigiosa significa una gran motivación para continuar por este camino, pero además es una clara muestra de que la inversión en ciencia, incluyendo los estudios básicos, es muy importante y redunda en beneficios para la sociedad”.

Este trabajo fue realizado en el CIBICI (CONICET-UNC) y la Facultad de Ciencias Químicas (UNC). Es importante destacar que la investigación fue posible por el trabajo en equipo: la ciencia actual no se hace nunca en soledad. En este caso implicó un vínculo con miembros de otros grupos del CIBICI -en particular los dirigidos por Adriana Gruppi y Eva Acosta- Rodriguez, investigadoras del CONICET. Por otro lado, la participación de Médicos del Hospital Rawson -Marta Ledesma y Andres del Castillo- fue muy importante, ya que ellos aportaron muestras de pacientes con cáncer de mama lo que-Eliane Piaggio- nos permitió evaluar si los resultados obtenidos en ratón se correlacionaban con lo que ocurre en humanos. Además, la colaboración con Investigadores del Instituto Curie -Paris, Francia fue clave para poder hacer ensayos con equipos que ese momento no estaban disponibles en el país.