Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018 para los descubrimientos en inmunoterapia

Se anunció a los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina, y fueron James Allison, de los Estados Unidos y Tasuku Honjo, de Japón. Ambos hicieron descubrimientos fundacionales en la inmunoterapia contra el cáncer. En síntesis, hallaron dos proteínas, llamadas CTLA4, y PD1, que inhiben la acción de los linfocitos T y no permiten que ataquen a las células tumorales. Usando entonces anticuerpos monoclonales contra estas proteínas, lograron que las células T puedan atacar el tumor. Estos descubrimientos, de 1994 y 1992, siguieron su camino de ensayos preclínicos y pruebas clínicas, y derivaron en terapias aprobadas.

Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET, y vicedirector del Instituto de Biología y Medicina Experimental en el Instituto de Biología y Medicina Experimental, (IBYME, CONICET-FIBYME), asegura que desde hace años que en sus grupos de investigación esperan este Premio Nobel, como evidencia del impacto que la ciencia básica tiene en la clínica y la vida de los pacientes, “a veces en forma inesperada ya que ninguno de estos investigadores, al principio, se habían propuesto hacerlo, pero con el descubrimiento de estas moléculas que inhiben la respuesta inmunológica lograron mejorar la vida de pacientes, sin habérselo propuesto en un primer momento; llevó 25 años hasta que eso llegó a impactar en la salud de la población”.

“Se habían propuesto investigar moléculas que juegan un rol en la estimulación y co-estimulación de la respuesta inmunológica, en ese contexto descubrieron estas moléculas que frenan la activación de la respuesta inmunológica, CTLA-4 y PD1, y gracias al bloqueo de estas moléculas hoy en día pacientes que no tenían un solución para sus cánceres la tienen. Ha habido una revolución en la inmunoterapia”, amplía.

La investigadora principal del CONICET Mariana Maccioni, del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBIBI, CONICET-Universidad Nacional de Córdoba), trabaja con su equipo del laboratorio de Inmunología Tumoral en la búsqueda de ampliar los conocimientos sobre estas terapias y la mejora de los alcances de estas técnicas. Explica los alcances de estas investigaciones premiadas y las expectativas sobre las indagaciones científicas:

¿Qué incorporan al conocimiento básico los descubrimientos premiados?

La utilización de la inmunoterapia, con inhibidores de punto de control, como se dice comúnmente, ha causado una revolución en el tratamiento del cáncer. Esta revolución comienza con el entendimiento de que una respuesta inmune cualquiera está controlada por muchos “puntos de control” o “checkpoints” que controlan la activación desmedida de una célula T e impiden la autoinmunidad. En el año 1995, el grupo de Jame Alison descubre que la proteína CTLA4 presente en linfocitos activados era capaz de frenar o inhibir dicha activación, en condiciones fisiológicas. A partir de allí se comienza a estudiar en modelos preclínicos, -modelos experimentales en ratón-, cuál es la función de esta proteína en la respuesta inmune antitumoral. Se observa así que que, cuando se bloquea esta proteína, con anticuerpos monoclonales, el linfocito ‘se libera’ de frenos regulatorios y comienza a ejercer su acción antitumoral”. En el año 2011 se empieza a probar un tratamiento en humanos bloqueando CTLA-4 y por lo tanto liberando a los linfocitos T y permitiéndoles que ejerzan su acción antitumoral y ahí comienza la gran revolución.

¿Qué desafío plantea la aplicación de estas terapias?

Es efectiva en melanoma y también en otros tipos de cáncer, aunque no todos los pacientes responden, por lo que se está intentando la combinación con otras drogas, por ejemplo en asociación con el anticuerpo monoclonal anti PD1, que es la otra proteína actoras de esta premiación, que es la que descubre Honjo, un poco después. Uno de los grandes desafíos de la inmunoterapia de con monoclonales anti CTLA4 y antiPD1, es tratar de hacer extensiva a un mayor número de pacientes.

¿Cuáles son los pormenores de esta aplicación?

Para que esta terapia sea efectiva necesitamos que el tumor este infiltrado, es decir que haya presencia de linfocitos T en contacto íntimo con las células tumorales. Estos linfocitos T normalmente están inhibidos de actuar por la presencia de CTLA4 o PD-1. Si el tumor está infiltrado, podemos administrar estas terapias con anticuerpos monoclonales, que bloquéen CTLA4 o PD1, y liberar así el linfocito [para que actúe contra el tumor]. Como requisito primordial, necesitamos que el tumor esté infiltrado por esos linfocitos, y además los necesitamos activos, con capacidad de combatir el tumor y eliminar la célula tumoral. Si bien la terapia con anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD1, que es por la cual Allison y Honjo reciben el Nobel, se encarga de liberar o desinhibir esos linfocitos, es necesario primero que todo, que esos linfocitos estén dentro del tumor; lo que muchos investigadores estamos intentado hacer es encontrar medios que recluten linfocitos al sitio del tumor, y mantenerlos lo más activos posible.

¿Qué líneas de investigación abarcan con su equipo de trabajo del CIBICI?

Nosotros trabajamos con modelos preclínicos de animales de experimentación, usamos modelos de terapia que sabemos que ‘reclutan’ gran cantidad de linfocitos al sitio del tumor y que, a su vez, los mantienen altamente activados. Como el sistema inmune es un sistema altamente regulado inmediatamente después que se activa, parecen mecanismos de control o de freno, es decir, que si combinamos terapias que lo activen y después específicamente inhibimos los mecanismos de control o regulación sobre los linfocitos T, tendríamos una terapia combinada altamente efectiva; por un lado buscamos el bloqueo, con el anti-CTLA-4y anti-PD-1, de las vías inhibitorias que frenan al linfocito T, y por otro lado buscamos que se activen y sean cada vez más antitumorales.