Pequeñas moléculas, grandes avances

En 2007 el grupo coordinado por Eduardo Arzt, investigador superior del CONICET y Profesor Titular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, identificó por primera vez al gen que codifica para la proteína RSUME y descubrieron que uno de los roles de esta molécula es modificar proteínas para darles nuevas funciones, como por ejemplo la capacidad de mediar la respuesta de la célula a factores externos como la falta de oxígeno, entre otros.

Arzt actualmente dirige el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck) y junto con su equipo estudia hace años cómo RSUME modula la actividad de la proteína codificada en el gen VHL, asociado al síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), una enfermedad caracterizada por la aparición de tumores altamente vascularizados en diferentes órganos como el riñón, cerebelo y glándulas suprarrenales.

Un nuevo trabajo, publicado en la prestigiosa revista Oncogene, demostró cómo RSUME interviene, a través de VHL, en la adaptación de las células tumorales y su proliferación.

“RSUME actúa en diferentes procesos”, explica Arzt, “y uno de ellos es el que regula la respuesta de la célula a la falta de oxígeno – hipoxia -, algo que ocurre frecuentemente en tumores”. A medida que estas células proliferan necesitan más nutrientes y oxígeno, que llegan a través de la sangre. Sin embargo la velocidad normal de formación de nuevos vasos no alcanza para suplir la demanda del tumor, que termina rodeado de nichos de hipoxia. Sin embargo, los pacientes con VHL presenta tumores altamente vascularizados, es decir sus células tienen activado este mecanismo de adaptación.

Entonces una de las preguntas que se hizo el equipo fue ‘¿cómo sobreviven las células tumorales en esos ambientes con bajas concentraciones de oxígeno?’. La respuesta llegó a partir del análisis de muestras de pacientes con síndrome de von Hippel-Lindau y de la mano de RSUME y VHL.

Era conocido que las moléculas que regulan la respuesta de la célula a la disminución de los niveles de oxígeno son los Factores de Transcripción Inducibles por Hipoxia (HIFs). Ellos activan la producción de proteínas cuya función es favorecer la adaptación de la célula a los ambientes con baja presión de oxígeno. Sin los HIFs, este proceso no es posible. “Se sabía que la señal para que se degrade HIF es a través del ‘etiquetado’ con una pequeña molécula llamada ubiquitina”, explica Arzt. El último paso de este proceso está regulado, en el caso de HIF, por VHL, esa misma molécula cuyo gen está mutado en los pacientes con síndrome de von Hippel Lindau.

(Click en la imagen para agrandar)

Los resultados del trabajo muestran que RSUME inhibe a VHL y por lo tanto evita la degradación de HIF, lo que permite a las células adaptarse más rápidamente a la falta de oxígeno y, a los tumores, eventualmente proliferar.

Un paso más allá

Para el equipo esta investigación tiene dos componentes fundamentales: por una parte describe el mecanismo de acción de RSUME/VHL a nivel molecular, pero además muestra cómo las células con mutaciones en VHL necesitan de RSUME para proliferar.

Los pacientes con esta enfermedad se caracterizan por presentar usualmente hemangioblastomas, que son tumores del sistema nervioso central; feocromocitomas, que aparecen en las glándulas suprarrenales; y carcinoma renal, entre otros.

“Cuando analizamos los patrones de expresión de RSUME descubrimos que los tejidos con niveles más altos son justamente aquellos afectados en el síndrome de von Hippel Lindau: glándula suprarrenal, cerebelo y riñón”, recapitula Lucas Tedesco, becario doctoral del CONICET en el IBioBA, y uno de los autores de la investigación.

Eso llevó a la formulación de la hipótesis de que, si ya se sabía que RSUME afectaba a HIF, y que su patrón de expresión era similar al del síndrome de von Hippel-Lindau, entonces era muy probable que en realidad RSUME actuara sobre VHL para regular HIF y promoviera así la adaptación de las células tumorales y su proliferación.

Para comprobarlo implantaron células tumorales VHL en dos grupos de ratones: uno que expresaba RSUME y otro que no. “Vimos que aquellos ratones en los cuales estaba presente RSUME desarrollaban un número mayor de tumores característicos del síndrome de VHL, mientras que aquellos sin RSUME tenían tumores más chicos y menos vascularizados”, dice Tedesco. Además, notaron que en este último grupo la proliferación de células malignizadas se reducía en aproximadamente un 50 por ciento.

(Click en la imagen para agrandar)

A pesar de los resultados prometedores, los científicos advierten que todavía faltan más estudios para desarrollar una terapia basada en estos conocimientos. “Cualquier tratamiento que incluya RSUME debería ser pensado para aplicación muy local y selectiva, porque esta molécula está presente en varios tejidos”, agrega Juan José Bonfiglio, doctor en Biología y también autor del trabajo.

En próximas investigaciones los investigadores buscarán seguir caracterizando los efectos de RSUME en VHL y otras proteínas. Finalmente, agrega Arzt, “para nosotros uno de los aspectos más motivantes de esta investigación es que entre el 60 y 70 por ciento del trabajo ‘de mesada’ se hizo en el IBioBA, lo cual hace realidad el funcionamiento de este emprendimiento”.