Una descripción General de los Posibles Sitios de Unión de 4Z,15Z-Bilirrubina-IXa a Albúmina Sérica Humana

ESTEBAN GABRIEL VEGA HISSI; GRACIELA ZAMARBIDE; GLADYS CIUFFO; MARIO ESTRADA

Salta

Congreso; XVI Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2009

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

Bilirrubina (isómero biosintético 4Z, 15Z-Bilirrubina-IXa), producto final del catabolismo del grupo hemo de las hemoproteínas, adopta una conformación plegada, “ridge-tile”, en la que cada grupo ácido propiónico establece uniones hidrógeno con las dipirrinonas opuestas. A pH fisiológico (pH 7.4) la especie predominante es el dianión el cual conserva la conformación plegada. La concentración de bilirrubina en plasma es normalmente baja y se encuentra principalmente unida a albúmina sérica humana (HSA). En casos graves de hiperbilirrubinemia la capacidad de unión de la albúmina se excede y la molécula atraviesa la barrera hemato-encefálica provocando daño neurológico permanente. La estructura de HSA consiste en una única cadena polipeptídica compuesta por 585 residuos que forman tres dominios estructuralmente homólogos (I, II y III), cada uno de los cuales se divide en dos subdominios (A y B). A pesar de numerosos estudios el sitio de unión primaria de bilirrubina a HSA no es conocido aún. En este trabajo se realizaron estudios preliminares de docking para tratar de localizar el sitio primario de unión de bilirrubina (ligando) en HSA. Para buscar sobre toda la superficie molecular los sitios potenciales de unión se aplicó el procedimiento de docking ciego (BD) empleando el programa AUTODOCK 4. Los complejos obtenidos fueron agrupados en clusters aplicando un criterio de proximidad entre las posiciones del centro del ligando (en el sitio de docking) de cada complejo con un valor de corte de 3 Å. Las 2 corridas de BD realizadas, situando el ligando en 2 puntos de partida diferente, dieron lugar a 500 complejos. Se observó que los sitios de docking están distribuidos sobre toda la superficie de la proteína, pero tienden a concentrarse en regiones particulares. La agrupación resultó en 167 clusters de los cuales solamente 17 tuvieron una población de más de 5 elementos (sitios de docking). Los clusters más poblados con 42 y 43 elementos se ubican próximos a los subdominios IB y IIA respectivamente, los cuales han sido propuestos como sitios de unión por diversos autores basados en diferentes evidencias experimentales. Los resultados obtenidos sirven de guía para explorar detalladamente estos subdominios y localizar el sitio primario de unión de bilirrubina a HSA.