SÍNTESIS EFICIENTE DE DERIVADOS DIBENZO[B,E]OXEPINONA. EFECTO SOBRE RECEPTORES CYS-LOOP COMO BLANCOS ANTIHELMÍNTICOS

CASTRO MJ; SCOCCIA J; FARAONI MB; GERBINO, D.C.; BOUZAT C

Congreso; XXI SIMPOSIO NACIONAL DE QUIMICA ORGANICA; 2017

Soc Arg de Investigación en Quimica Organica

El núcleo tricíclico dibenzo[b,e]oxepinona, también conocido como ?doxepinona?, constituye una estructura privilegiada presente en numerosos compuestos biológicamente activos, representando un interesante blanco sintético.1 Recientemente, el estudio metodológico de estrategias sintéticas dirigidas a la obtención de esta unidad química nos condujo al desarrollo de un nuevo y fiable protocolo, a partir de ácidos 2-(fenoximetil)benzoico (I), mediante una reacción de orto-acilación intramolecular promovida por FeCl2 y Cl2CHOCH3 (DCME) como sistema cooperativo. Para determinar el alcance de la metodología, se llevó a cabo la síntesis de una pequeña biblioteca de derivados dibenzo[b,e]oxepinonas (1), según se ilustra en el siguiente Esquema.2 Todos los compuestos fueron evaluados por su potencial acción como agentes antihelmínticos utilizando como modelo al gusano de vida libre Caenorhabditis elegans. Los resultados de actividad biológica indicaron que el derivado tricíclico oxigenado 1a (R1=R=H) produce la completa parálisis del gusano (IC50 = 389 ± 50 M). En vista de estos resultados se planteó identificar el blanco farmacológico por el cual 1a ejerce su acción en el gusano. Teniendo en cuenta que muchos de los fármacos antiparasitarios actualmente en el mercado actúan sobre canales iónicos activados por ligandos, se realizó un primer screening de 1a sobre cepas mutantes nulas en subunidades esenciales de lreceptores que intervienen en la locomoción del gusano . Se realizaron dos tipos de estudios de comportamiento que permiten evaluar, en tiempos cortos, la acción de compuestos con potencial efecto antihelmíntico: a) ensayos de nado utilizando placas multiwell para medir las alteraciones en la locomoción (número de thrashes/ min), y b) ensayos de parálisis sobre placas de agar. De varios mutantes evaluados, solo la cepa DA1316 que carece de receptor de glutamato GluCl mostró resistencia al compuesto. Los ensayos de nado utilizando la cepa mutante DA1316mostraron que el gusano adulto joven en presencia de 1a no presenta una disminución significativa en el número de thrashes con respecto a su control a los 30 minutos de exposición. Por otro lado, los ensayos en placa mostraron que el gusano mutante no fue paralizado en presencia de 2,5 mM de 1a a las dos horas de exposición. Estos resultados indican que el receptor GluCl es el blanco de acción por la que dibenzo[b,e]oxepinona 1 ejerce una actividad antihelmíntica.Referencias:Baur, B.; Storch, K.; Martz, K.E.; Goettert, M.I.; Richters, A.; Rauh, D.; Laufer, S.A. J. Med. Chem. 2013, 56, 8561-8578.Scoccia, J.; Castro, M. J.; Faraoni, M. B.; Bouzat, C.; Martín, V. S.; Gerbino, D. C. Tetrahedron 2017, 73, 2913-2922.