Canales iónicos activados por neurotransmisores: Descifrando el mecanismo molecular de activación y modulación por fármacos

BOUZAT CECILIA

Buenos Aires

Workshop; Workshop Internacional. Programa Raíces. Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva. ?La matemática como herramienta para entender la biología/ La biología como fuente de problemas matemáticos; 2015

Mincyt.

La transmisión rápida de información en el sistema nervioso es mediada por receptores sinápticos que actúan como canales iónicos activados por neurotransmisores. Entre ellos se encuentran los receptores de la familia Cys-loop, que incluye a receptores nicotínicos, de serotonina 5-HT3, de GABA y glicina. Por sus roles claves, estos receptores son blancos de fármacos y su mal funcionamiento se asocia a desórdenes neurológicos. La función esencial de todos ellos es convertir la señal química dada por el neurotransmisor en una señal eléctrica dada por el pasaje de iones a través del poro iónico. La cinética de este proceso de activación debe ser muy precisa para asegurar la exactitud y rapidez que requiere la comunicación neuronal, esencial para garantizar procesos tales como transmisión neuromuscular, aprendizaje, cognición. El mecanismo molecular de activación no se conoce pero hemos demostrado que su alteración desencadena procesos patológicos. Nuestro objetivo es dilucidar el mecanismo de activación de receptores Cys-loop y su modificación por farmacos. Con tal fin, construimos receptores quiméricos y mutantes, los expresamos en células, y realizamos registros electrofisiológicos. Hemos identificamos regiones de la proteína y aminoácidos que son esenciales para acoplar la unión del neurotransmisor a la apertura del poro iónico. Utilizando datos obtenidos de registros electrofisiológicos de alta resolución temporal y aplicando modelado cinético hemos generado modelos que explican el proceso de activación y hemos descifrado los pasos en el que intervienen diferentes aminoácidos. Además, hemos determinado el mecanismo por el que ciertos compuestos alteran el funcionamiento de receptores e identificado sus sitios de interacción. El conocimiento de los mecanismos por el cual una mutación en un receptor modifica su funcionalidad, y , a su vez, la identificación de compuestos que revierten dicha alteración funcional es esencial para el desarrollo de terapias racionales e individualizadas.