Mecanismos Moleculares de Modulación de la Desensibilización del Receptor Nicotínico

G SPITZMAUL,; F GUMILAR,; J DILGER,; CECILIA BEATRIZ BOUZAT

Mar del Plata

Congreso; Primer Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas; 2004

Sociedades Biomédicas

La desensibilización es la disminución o pérdida de respuesta biológica como consecuencia de una estimulación prolongada o repetida. Este fenómeno es una característica común de todos los miembros de la familia de receptores ?cys-loop? y se observa como una caída de la corriente macroscópica durante una exposición prolongada al neurotransmisor. Los agentes farmacológicos son capaces de modular este proceso por diversos mecanismos y poseen por lo tanto una importancia fisiológica y terapéutica. Nuestro objetivo fue el de caracterizar los mecanismos de acción de compuestos que actúan sobre la desensibilización. Para ello utilizamos la técnica de ?patch-clamp? en las configuraciones ?cell-attached? y ?outside?out?. Las drogas estudiadas pertenecen a distintas familias, tales como anestésicos locales (proadifén y adifenina), drogas antimaláricas (quinacrina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina y doxepina) y el colorante cristal violeta. En base a su mecanismo de acción, pudimos agrupar estos compuestos en tres grupos: a) drogas que aumentan la desensibilización desde el estado abierto del canal: quinacrina, adifenina; b) drogas que aumentan la velocidad de desensibilización del estado cerrado: proadifén y cristal violeta y; c) drogas que actúan por ambos mecanismos: antidepresivos. También analizamos el efecto de proadifén y doxepina sobre el AChR mutado en epsilonT264P, el cual se asocia a un síndrome miasténico congénito. Proadifén reduce la frecuencia de aperturas y doxepina disminuye la duración de las aperturas. Por diferentes mecanismos, ambas drogas serían beneficiosas para revertir la cinética alterada de estos receptores mutados. Nuestros estudios demuestran que el mecanismo de desensibilización es sumamente complejo y que es modulado por una gran variedad de compuestos actuando sobre diferentes estados conformacionales. A su vez, fármacos que aumenten la desensibilización del AChR podrían ser eficaces para el tratamiento de enfermedades asociadas a ganancia de función en estos receptores.