Canales iónicos activados por neurotransmisores: De estructura a patología

BOUZAT, C.

Villa Giardino

Conferencia; XV Jornadas Científicas Sociedad de Biología de Córdoba y IV Simposio CAEN-ISN de Neurociencias: De la Molécula al Cerebro; 2005

Los receptores pentaméricos activados por ligandos (LGICs), tales como el receptor nicotínico (AChR), de serotonina 5HT3, de GABA y glicina, median respuestas rápidas en sinapsis químicas. La función esencial de todos ellos es acoplar la unión del neurotransmisor, que ocurre en el dominio extracelular, a la apertura de un canal iónico formado por segmentos transmembranales de la proteína. Una vez abierto, los iones fluyen a través del poro y cambian el potencial de membrana, iniciando así la respuesta celular. Este mecanismo molecular de activación no se conoce pero se sabe que la modificación de su cinética desencadena procesos patológicos. Con el fin de dilucidar las bases moleculares de activación y modulación por agentes farmacológicos de LGICs combinamos mutagénesis dirigida y construcción de subunidades quiméricas con estudios electrofisiológicos en sistemas heterólogos. Así determinamos que la interfase entre el dominio extracelular y el transmembrana es clave para conectar funcionalmente la unión del neurotransmisor a la apertura del poro, permitiendo la activación de los receptores. Realizando estudios electrofisiológicos sobre el AChR muscular de pacientes con síndromes miasténicos identificamos las bases moleculares de dichas patologías. Determinamos que el síndrome de canal lento, que cursa con debilidad muscular, se produce por mutaciones que ocasionan reaperturas sucesivas del canal o un aumento en su duración. Los LGICs son además los blancos de numerosos fármacos. En nematodos son los sitios de acción de drogas antihelmínticas, algunas de las cuales actúan como agonistas potentes del AChR. Demostramos que estos antihelmínticos son en cambio agonistas muy poco eficaces del AChR de vertebrados. Introduciendo mutaciones en zonas diferencialmente conservadas entre AChRs de nematodos y vertebrados identificamos al residuo localizado en la posición a153 como responsable de esta diferencia. Al reemplazar este aminoácido en el AChR de vertebrado por su homólogo de parásito (aG153E) el levamisol se convierte en un agonista potente. Por lo tanto, mutaciones en esta posición podrían estar involucradas en el desarrollo de resistencia a drogas antihelmínticas. La dilucidación de los mecanismos moleculares de funcionamiento y modulación de los LGICs es esencial para el desarrollo de terapias farmacológicas más selectivas.