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Los receptores nicotínicos (AChR) intervienen en la transmisión neuromuscular de vertebrados e invertebrados. Los AChRs de nematodos son blancos de drogas antiparasitarias que actúan como agonistas potentes. Nuestro objetivo es determinar las bases estructurales de la activación de distintos subtipos de AChR por agentes antihelmínticos. Tanto el levamisol como el pirantel son agonistas poco eficaces del AChR muscular de mamífero. Sin embargo el pirantel (perteneciente al grupo de las tetrahidropirimidinas) se comporta como un agonista potente del AChR neuronal α7.Identificamos la posición Q57, localizada en el lado complementario del sitio de unión de agonista, como responsable en parte de la diferencia de activación entre el subtipo muscular de mamífero y neuronal alfa7 (Bartos et al., 2006, Mol. Pharmacol 70, 1307-18). Mediante la técnica electrofisiológica de patch clamp caracterizamos la activación de otros dos antihelmínticos pertenecientes al grupo de las tetrahidropirimidinas, el oxantel y el morantel, y estudiamos el rol de esta posición. Demostramos que el oxantel, al igual que el levamisol, es un agonista parcial tanto del receptor muscular como de α7 de mamífero. Por el contrario, el morantel es un agonista del receptor α7 más potente que la ACh, al igual que el pirantel. Con el fin de determinar el rol de la posición 57 en la diferente sensibilidad, mutamos este residuo en la subunidad ε, que forma el lado complementario del sitio de unión de agonista en el AChR muscular, por el residuo correspondiente en α7. La mutación εG57Q genera un incremento en la eficacia y potencia de activación del AChR muscular por morantel, demostrando que esta posición es determinante clave en la diferentesensibilidad de los antihelmínticos por subtipos de AChR. Estos resultados contribuyen al desarrollo de quimioterápicos con mayor eficacia y menores efectos adversos, y a identificar sitios potenciales de resistencia a los mismos.

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