Producción de micropartículas porosas inhalables mediante secado por atomización utilizando una técnica libre de solventes orgánico

GALLO, LOREANA; PUIG,AGOSTINA; RAMIREZ RIGO, MARÍA VERÓNICA; VERONICA BUCALA

Bahia Blanca

Congreso; IX Congreso Argentino de Ingeniería Química; 2017

PLAPIQUI-AAIQ

La administración de fármacos por la vía inhalatoria es de elección para el tratamiento de enfermedades respiratorias locales. Entre los dispositivos disponibles, los inhaladores de polvo seco (IPS) se prefieren porque no utilizan propelentes, contienen formulaciones de mayor estabilidad y presentan menores costos de producción1. Se conoce que para la correcta deposición pulmonar las partículas del IPS deben presentar diámetros aerodinámicos entre 0,5 y 5 µm2. En este contexto, la producción de sistemas particulados de alta porosidad resulta atractiva porque ofrece la posibilidad de disponer de partículas de mayor diámetro geométrico y menor densidad que las no porosas con diámetros aerodinámicos equivalentes. Esto aumenta las posibilidades del sistema particulado de arribar al tracto respiratorio, mejora la dispersibilidad al disminuir las fuerzas de cohesión y minimiza el riesgo de fagocitosis. El secado por atomización se ha explorado para la producción de partículas inhalables porosas. Se reportan técnicas en las cuales se seca una solución del fármaco en un solvente hidro-alcohólico, siendo la rápida evaporación del solvente orgánico la que genera poros3. En otros estudios, a este tipo de muestra también se le agregan sustancias formadoras de poros (e.g, bicarbonato de amonio), que a temperaturas mayores a 36 °C se descompone en amoníaco y dióxido de carbono, proceso que produce poros4. El empleo de solventes orgánicos incrementa el costo de producción e implica el uso de secaderos especializados. Sin embargo, en la literatura no se reportan metodologías de producción en ausencia de estos solventes. Por esta razón, en el presente trabajo se propuso estudiar la factibilidad de obtener partículas porosas libre de solventes orgánicos mediante la optimización de las variables operativas del secado y de formulación utilizando un diseño de experimentos. Para tal fin se planteó el secado de una solución acuosa de un fármaco antiasmático junto con un formador de poro (FP). Se optó por Cromoglicato Sódico como fármaco modelo ya que requiere de formulaciones que simplifiquen el esquema de administración. El FP elegido fue Bicarbonato de Amonio por su adecuada solubilidad en agua y baja temperatura de descomposición. Se llevó a cabo un diseño central compuesto (DCC) a fin de conocer la concentración óptima del FP y la temperatura del aire de secado (Te) que permitan obtener partículas porosas.Para cada uno de los materiales obtenidos se evaluó el rendimiento del proceso (RT) calculando la masa obtenida luego del secado con respecto a la masa inicial de fármaco. El FP no fue considerado debido a que sublima durante el secado. Se determinó el contenido de humedad (CH) del polvo mediante un analizador de humedad. La densidad a granel (Dg) se midió llenando una jeringa de vidrio de 1 mL con polvo y el peso fue registrado para calcular Dg. La densidad empaquetada (De) fue evaluada aplicando 100 golpes a la jeringa y el volumen resultante ocupado por el polvo fue registrado para calcular De. El tamaño promedio de las partículas se expresó como D4,3 y se midió por difracción de rayos láser. El diámetro aerodinámico estimado se calculó como "D" _"ae" "=" "D" _"4,3" √("D" _"e" ). Para algunos polvos se evaluó la morfología de las partículas mediante microscopia de barrido electrónica (MBE) y las propiedades de aerosolización in vitro se estudiaron en un aparato de impacto en cascada. Se calcularon los siguientes parámetros de aerosolización: dosis emitida (DE) del fármaco, fracción de partículas finas (FPF), mediana en masa del diámetro aerodinámico (MMDA) y desviación estándar geométrica (DSG). Asimismo, se estudiaron los espectros infrarrojos (IR) y se compararon con el espectro del FP. De los polvos obtenidos a partir del DCC, el polvo producido con Te de 170 °C y 1,25% (p/p) de FP resultó el óptimo. El RP fue alto del 69%. El D4,3 resultó elevado del 7,2 µm y el CH fue satisfactorio del 10% p/p. Esta muestra presentó los menores valores de Dg (0,035 g/mL) y De (0,066 g/mL) indicadores de porosidad y la MBE confirmó la presencia de poros. Además, el Dae resultó el más bajo de todos los polvos obtenidos (1,85 μm) por lo cual se seleccionó este material para el estudio de las propiedades de aerosolización. La DE resultó de 84,33 ± 0,05 %, el polvo presentó un alto valor de FPF (56,12 ± 3,32 %), y bajos valores de MMAD (3,66 ± 0,07 μm) y GSD (1,84 ± 0,01), resultados más que aceptables para este fármaco. Asimismo, el espectro IR no presentó las bandas del FP, indicando la ausencia del mismo. Se puede concluir que a partir del DCC se comprobó la factibilidad de producir partículas porosas para la vía inhalatoria por secado por atomización en ausencia de solventes orgánicos con alto rendimiento de proceso. Referencias1. Gradon, L., Sosnowski, T. Advanced Powder Technology 2014.2. El-Sherbiny, et al. International Journal of Pharmaceutics 2010, 395, 132-141.3. Nolan, L.. et al. International Journal of Pharmaceutics 2011, 405, 36-46.4. Pham, D., et al.. International Journal of Pharmaceutics 2013, 454, 668-677