Etanercept, Infliximab and Adalimumab for the treatment of rheumatoid arthritis

PICHON RIVIERE, A.; AUGUSTOVSKI, F.; GARCIA MARTI, S.; BARDACH, A.; LOPEZ, A.; REGUEIRO, A.; GLUJOVSKY, D.; ARUJ, P.; CALCAGNO, J.

Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2008 p. 1 - 30

1668-2793

IntroducciónLa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica y progresiva que causa dolor, rigidez y pérdida de la función de las articulaciones así como afectación de otros órganos. Afecta al 0,5-1% de la población y su prevalencia aumenta con la edad en hombres y mujeres con un pico en la edad media de la vida. La progresión de la enfermedad lleva a una disminución en la funcionalidad y en la expectativa de vida.Los objetivos terapéuticos actuales incluyen la disminución del dolor, el mantenimiento de la funcionalidad y el retardo de la progresión de la enfermedad. Los tratamientos incluyen cambios en el estilo de vida, medicación para reducir la inflamación y retardar la progresión e incluso cirugías para mejorar la función de las articulaciones. Dentro del tratamiento farmacológico se utilizan los antinflamatorios no esteroides (AINES) y las drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME), dentro de las cuales la opción terapéutica más utilizada es el Metotrexate (MTX), utilizado como monodroga o en combinación con otros fármacos.El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina (IL) 1B presentan un rol fundamental en el proceso inflamatorio y la destrucción del cartílago. En los últimos años se han desarrollado drogas que bloquean la acción de estas dos citoquinas e interfieren con los procesos patológicos que llevan a la inflamación. Ejemplos de este tipo de drogas son etanercept, infliximab y adalimumabLa tecnologíaEl etanercept es un receptor soluble dimérico del TNF que se une al TNFα y lo inactiva. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de humano y ratón que se une y bloquea la acción del TNF. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano, análogo en su estructura y función a la IgG1 y tiene alta especificidad y afinidad para unirse al TNF alfa. Las tres drogas se administran en forma subcutánea.ObjetivoEl objetivo del presente informe es evaluar la eficacia del etanercept, infliximab y adalimumab en el tratamiento de la artritis reumatoide y determinar las indicaciones validadas de utilización.MetodologíaSe realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud.Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se buscaron datos de fuentes locales sobre la utilización de recursos sanitarios, costos y cobertura en Argentina.ResultadosEtanerceptEl etanercept como monoterapia no demostró superioridad al compararse con MTX en una revisión sistemática Cochrane publicada en 2003. Cuando se lo comparó con placebo el etanercept mostró mejores tasas de respuesta ACR20 (20% de mejora en la escala ACR, una de las más utilizadas para evaluar el impacto del la AR) a seis meses, con un aumento absoluto del beneficio del 40%.En otro estudio en el que se aleatorizaron 686 pacientes a recibir MTX más etanercept o cada droga por separado, se observó una mayor respuesta ACR20 en el grupo de terapia combinada (85% vs 75% y 76% para monoterapia con MTX y etanercept respectivamente), mayor tasa de remisión de la enfermedad, así como también en los resultados radiográficos. El efecto terapéutico de la combinación se mantiene al menos hasta 4 años de tratamiento. El costo de cada ampolla de etanercept de 25mg para un financiador privado de salud en Argentina es de $685 (pesos argentinos Julio 2008)InfliximabEl infliximab resultó más efectivo que el placebo en estudios realizados a seis y doce meses de tratamiento en combinación con MTX. Mostró mejores tasas de respuesta ACR20, con un beneficio absoluto del 25%.En un estudio en el que se aleatorizaron 1049 pacientes a recibir MTX más infliximab o MTX más placebo los pacientes tratados con infliximab tuvieron mejores porcentajes de respuesta ACR, mejores puntajes radiográficos y de calidad de vida. El beneficio absoluto para el grupo tratado con infliximab fue entre el 9 y 13%. El estudio Best aleatorizó 508 pacientes con diagnóstico de AR a recibir 1 de 4 tratamientos: monoterapia con DARMES (grupo 1), terapia escalonada combinada (grupo 2), terapia combinada inicial con altas dosis de prednisona (grupo 3) y terapia combinada inicial con infliximab (grupo 4). El tratamiento temprano con terapia combinada incluyendo prednisona altas dosis o infliximab resultó en una mejora funcional más rápida y menor daño radiográfico luego de 1 año de seguimiento.El costo de cada ampolla de infliximab para un financiador de salud privado de Argentina es de $ 3.400 (pesos argentinos Julio 2008).AdalimumabEl adalimumab demostró ser superior al placebo en un estudio que aleatorizó 644 pacientes que habían tenido una respuesta pobre a los DARMEs. El grupo tratado con adalimumab alcanzó una respuesta ACR20 entre el 35,8 y 53,4% de los casos, según la dosis utilizada. Mientras que en el grupo placebo esta respuesta se alcanzo sólo en el 19%Cuando se evaluó la efectividad de la adición de adalimumab al tratamiento con MTX, la terapia combinada resultó más efectiva que cualquiera de las dos drogas por separado con un aumento absoluto del beneficio (medido según el ACR50) entre el 16% y 21%.El costo de una ampolla de adalimumab para un financiador de salud privado de Argentina es de $2400 (pesos argentinos Julio 2008).Comparación entre las tres drogasEn una revisión sistemática que evaluó artículos publicados hasta junio de 2006, los Números Necesarios a Tratar (NNT) ajustados para lograr una respuesta ACR50 fueron: adalumimab NNT=4 (IC95% 3-6); etanercept NNT=4 (IC95% 3-6); infliximab 3mg/8semanas NNT=8 (IC95%4-66); infliximab 3mg/4 semanas NNT=4 (IC95% 3-11).El estudio muestra que el NNT para la respuesta ACR50 es similar para etanercept y adalimumab y que se requirió duplicar la dosis para alcanzar el mismo resultado en los pacientes tratados con infliximab.Efectos adversosDebido a la interacción de estas drogas con el sistema inmune existe el temor que aumente el riesgo de infecciones severas, malignidades y fenómenos de autoinmunidad.Se ha observado un aumento del riesgo de infecciones graves, particularmente tuberculosis (TBC) y linfoma, fundamentalmente con infliximab, en estudios de seguimiento de efectos adversos y en programas de fármacovigilancia. Debido al aumento del riesgo de TBC se recomienda rastrear su presencia y, de ser necesario, realizar tratamiento o profilaxis previo al indicio de los anti-TNFLas contraindicaciones para el uso de estas drogas son la presencia de insuficiencia cardiaca clase funcional III-IV, la TBC activa o latente, y otras infecciones activas incluida el VIH, la historia reciente de enfermedad maligna especialmente linfoma, la esclerosis múltiple o neuritis óptica; la historia de anafilaxis con la utilización de la droga o el uso concurrente de anakinra. Políticas de coberturaLa mayoría de los sistemas de salud y aseguradoras aceptan la cobertura de etanercept, infliximab y adalimumab cuando el MTX no ha sido efectivo luego de 6 a 12 meses de tratamiento o cuando este no fue tolerado. Además, particularmente el sistema de salud inglés, acepta la cobertura y requiere de la utilización previa de MTX y al menos otra DARME para la autorización del tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab y recomienda la terapia combinada con MTX.El infliximab no se encuentra aprobado para su uso como monodroga.ConclusionesLos tres agentes biológicos han demostrado ser superiores al placebo en el tratamiento de la AR activa.La adición de cualquiera de las tres drogas al MTX ha demostrado ser más beneficiosa que la administración de MTX como monodroga.Se debe tener especial cuidado en la vigilancia de infecciones graves, autoinmunidad y neoplasias en los pacientes tratados con estas drogas, sobre todo el rastreo de TBC previo a iniciar la terapia.Se trata de drogas que representan un alto costo potencial para los sistemas de salud. En los países en los que se realizaron estudios sobre su costo efectividad se observó que no resultaban tratamientos costo efectivos o que su costo efectividad se encontraba en el límite de los valores aceptados internacionalmente. Por esta razón, en los países donde estas drogas son cubiertas, su uso suele reservarse para aquellos subgrupos seleccionados de pacientes con AR activa que no han respondido adecuadamente al tratamiento convencional con MTX y/o algún otro DARME o no lo han tolerado. Si bien no hay evaluaciones económicas realizadas en nuestro país, debido al alto costo de estos medicamentos, similar a los observados internacionalmente, es probable que el perfil de costo efectividad sea aun peor en nuestro medio.