Azacitidine and decitabine in myelodysplastic syndromes

PICHON RIVIERE, A.; AUGUSTOVSKI, F.; GARCIA MARTI, S.; BARDACH, A.; GALANTE, J.; LOPEZ, A.; REGUEIRO, A.; GLUJOVSKY, D.; ARUJ, P.; CALCAGNO, J.

Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2008 p. 1 - 30

1668-2793

Contexto ClínicoLos síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de patologías que se caracterizan por cursar con citopenias variables, médula ósea hipercelular y producción displásica e inefectiva de células sanguíneas. Presentan un riesgo aumentado de progresión a leucemias agudas. Se reportó una incidencia cruda anual de 4,1 casos por 100.000 hab.La opción curativa es el transplante de médula ósea, aunque sólo es válida en pacientes jóvenes, que representan un porcentaje muy minoritario. Los pacientes con más bajo riesgo de transformación maligna y asintomáticos sólo requieren un estricto control. El tratamiento principal de los síntomas es de soporte a base de transfusiones, eritropoyetina, factores de crecimiento y antibióticos ante infecciones. En relación a la transformación maligna, la quimioterapia estándar, que incluye citarabina dentro del grupo de baja intensidad, y etopósido o idarrubicina dentro del grupo de alta intensidad, se usa ocasionalmente pero está vista como muy poco eficaz. En el presente informe analizaremos la utilidad de azacitidina y decitabina, dos nuevos fármacos quimioterápicos de baja intensidad, en los SMD. Descripción de la tecnologíaAzacitidina (5-azacitidina, 5-aza, Vidaza®) y decitabina (5-aza-2\\\\´-deoxicitidina, Dacogen®) son nucleósidos análogos de pirimidinas. Sus efectos sobre los SMD parecen darse merced a la inhibición de la enzima ADN metiltransferasa, impidiendo la hipermetilación que altera la expresión de genes implicados en la regulación del ciclo celular. Ambos fármacos disponen de autorizaciones por la FDA, EMEA y ANMAT para su aplicación en los SMD.ObjetivoAnalizar la utilidad de azacitidina y decitabina en el tratamiento de los SMD.MétodosSe consultaron distintas bases de datos electrónicas y buscadores especializados en temas médicos (PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CENTRAL, HTA database, NHS EED, DARE, Tripdatabase y HTAi Vortal), priorizándose la inclusión de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Adicionalmente, se revisaron políticas de cobertura de organismos financiadores de salud de otros países. Fecha de búsqueda: Septiembre de 2008.ResultadosAzacitidina Fueron identificados dos ensayos clínicos de fase III. El primero, del año 2002, aleatorizó a 191 pacientes a azacitidina subcutánea o cuidados de soporte, hallándose una tasa global de respuesta del 16% de los pacientes tratados (6% respuesta completa, 10% parcial) versus 0% en los no tratados.En el segundo, presentado en un congreso en el año 2007, se aleatorizaron 358 pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo, a azacitidina o alguna opción de tratamiento convencional: tratamiento de soporte, citarabina bajas dosis o quimioterapia estándar a elección del investigador. La mediana de sobrevida global fue de 24,4 meses en el grupo tratado con azacitidina versus 15 meses para los tratamientos convencionales (P=0,0001) y el riesgo relativo de sobrevida global en aquellos tratados con azacitidina versus no tratados fue de 0,58 (IC 95% = 0,43-0,77).Decitabina En un estudio de fase III del año 2006, se aleatorizaron 170 pacientes con SMD a recibir decitabina intravenosa o tratamiento de soporte. Los pacientes tratados con decitabina obtuvieron una tasa global de respuesta del 17% incluyendo 9% de respuestas completas y 6% de respuestas parciales, comparado con un 0% del grupo control (P < 0,001). Una red de oncólogos de EEUU (National Comprehensive Cancer Network) considera a decitabina y azacitidina como quimioterapias de baja/media intensidad, adecuadas para el tratamiento de pacientes con puntajes IPSS medianos o altos. Son coincidentes las recomendaciones de la Sociedad Argentina de Hematología.La mielotoxicidad es el efecto adverso más grave de los dos medicamentos, con un rango reportado de efectos adversos medianos o graves de entre el 40 y el 70% de los pacientes tratados. Para un paciente de 70 kg y 1,75 m de altura, el costo de la decitabina por ciclo (135 mg/m2 por ciclo de 6 semanas) es de 30.000 pesos argentinos 2008. En cuanto a la azacitidina, a 75 mg/m2/día subcutánea durante 7 días cada 28 días, el costo por mes para un paciente de similares características es de 33.000 pesos argentinos 2008.En cuanto a las políticas de cobertura, algunos seguros privados de salud de los EEUU cubren ambos medicamentos. ConclusionesAl comparar azacitidina y decitabina con otros tratamientos disponibles en la actualidad, estas drogas parecen aportar una mayor tasa de respuesta. La azacitidina podría aumentar la sobrevida de los pacientes con SMD de alto riesgo, aunque sólo disponemos de evidencia preliminar presentada en un congreso y aún no publicada en forma definitiva. No fueron reportados a la fecha análisis de costo efectividad que evalúen la utilidad de sus beneficios clínicos en base a los recursos económicos disponibles en Argentina.