Immune tolerance induction in hemophilia patients

PICHON RIVIERE, A.; AUGUSTOVSKI, F.; GARCIA MARTI, S.; BARDACH, A.; LOPEZ, A.; REGUEIRO, A.; GLUJOVSKY, D.; ALCARAZ, A.; FERRANTE, D.

Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2007 p. 1 - 30

1668-2793

Contexto ClínicoLa hemofilia es un trastorno hemorrágico causado por la ausencia funcional o niveles reducidos del factor VIIl o IX. Esta patología existe en forma congénita y adquirida. La hemofilia congénita tiene una incidencia aproximada de 1 en 5.000 recién nacido varones en los casos de hemofilia A (déficit de factor VIII) y 1 en 30.000 para hemofilia B (déficit de factor IX). El tratamiento habitual de los episodios de sangrado se realiza con la infusión de concentrados altamente purificados del factor faltante. Una de las complicaciones más importantes del tratamiento es el desarrollo de inhibidores del factor que se utiliza durante el mismo (10-15% de los pacientes).La hemofilia adquirida es un trastorno hemorrágico que consiste en el desarrollo de autoanticuerpos inhibitorios contra los mismos factores de la coagulación. La incidencia se estima en 0,2-1 caso por millón de personas por año.La generación de anticuerpos o inhibidores puede clasificarse, de acuerdo a la cuantificación de Unidades Bethesda (método de laboratorio que permite cuantificar el inhibidor),en baja respuesta (≤5 UB, que se suelen tratarse con FVIII o FIX en altas concentraciones) o de alta respuesta (≥5 UB) siendo en este último caso, el tratamiento de los episodios de sangrado incluyen los agentes puente como el factor VII recombinante activado (rFVIIa) o los concentrados del complejo protrombina activados (aPCCs) . Para el tratamiento específico del inhibidor puede utilizarse inmunosupresión, remover los anticuerpos con plasmaféresis, inmunoadsorción de los anticuerpos, o la administración de globulinas intravenosas. La erradicación permanente de los inhibidores mediante la inducción de tolerancia inmune (ITI) se plantea como una alternativa terapéutica.Descripción de la tecnologíaLa ITI consiste en la exposición a dosis diarias del factor faltante, durante un período de semanas o años. Incluso, en algunos casos, también se utilizan drogas inmunosupresoras. La tolerancia consiste en ?enseñarle? al sistema inmune a tolerar el factor y no desarrollar una respuesta inmune, de modo tal que los tratamientos de reemplazo puedan ser utilizados. El éxito del tratamiento suele medirse en función de niveles indetectables de inhibidores y la tasa de recuperación del factor y su vida media.No hay evidencia ni consenso entre los expertos sobre cuál es la forma óptima de realizar ITI.ObjetivoEvaluar la utilidad de la ITI en pacientes con hemofilia.MétodosSe realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.ResultadosSe encontró sólo un ECA en progreso sobre ITI en hemofilia (que refiere ser el primero sobre esta tecnología en hemofilia), publicado en 2006: el estudio internacional de ITI (I-ITI). En este estudio se aleatorizaron 150 pacientes pediátricos menores de 8 años, con hemofilia A severa y altos niveles de inhibidores presentes durante más de 12 meses. Una rama recibió altas dosis de factor VIII y la otra rama recibió bajas dosis. El resultado buscado por el estudio fue negativizar los títulos y obtener una recuperación normal (>66%) del factor VIII con una vida media de 6 horas. Se publicaron datos preliminares sin discriminar por rama de tratamiento tras haber reclutado 54 pacientes. En 45 de 54 casos, los títulos se redujeron a <10 BU mL-1 en una mediana de 5 meses (rango: 0 a 12 meses), permitiendo la pronta iniciación de la ITI. Los pacientes han permanecido bajo el tratamiento con ITI durante 20,5 meses (rango 1 a 33), negativizándose en una mediana de 6 meses (rango 1 a 18 meses) el 62% de ellos.Siete (15%) han fallado a la ITI no alcanzando los criterios esperados según el protocolo. La mayor parte de los casos utilizaron accesos venosos centrales, desarrollando una infección en el 36% de los casos. En los casos con infecciones se observó una menor y más lenta tasa de éxito.En 2006 también se publicó un estudio sobre la práctica de ITI en 21 centros europeos (en 14 países) representados en la comisión de estandardización de tratamientos de hemofilia europea (EHTSB). Se evaluó mediante cuestionarios cuáles eran la formas de utilizar la ITI. La tasa de éxito global (en 233 pacientes entre 1998 y 2003) fue del 48,9%, con un éxito parcial en 25,3% y fracaso del 25,8%. Se alcanzó los resultados esperados en un 58% en aquellos casos con dosis superiores a 100 UI Kg-1 día-1 y en el 45% cuando eran inferiores.La fundación nacional para la Hemofilia de EE.UU., al igual que otros autores, refiere que el éxito de la ITI rondaría el 60-80% (siendo menor en casos de hemofilia B). Otros autores refieren tasas de éxito de la ITI del 60-70% y hasta un 90%, siendo esto menos frecuente en pacientes de mayor edad con inhibidores desde hace mucho tiempo atrás.La Organización de Médicos de Centros de Hemofilia del Reino Unido (UKHCDO) propone en sus guías publicadas en 2006 que todos los pacientes con hemofilia que desarrollen inhibidores deberían considerarse para ITI, comenzando con la misma cuando los inhibidores se encuentren por debajo de 10 UI/mL (según Bethesda).La EHTSB (y posteriormente un consenso internacional publicado por Dimichele) realizó un consenso en el cuál recomienda lo siguiente:Nivel B de recomendación (basado en estudios que no son aleatorizados o meta-análisis)? Niños y adultos con inhibidores de alta respuesta (>5 BU mL-1) deberían comenzar con ITI tan pronto como sea posible, idealmente cuando los niveles de inhibidores son menores a 10 BU mL-1 (o bien, si en 1 o 2 años no se alcanzó esos niveles)Nivel C de recomendación (basado en opinión de expertos)? Niños con inhibidores de baja respuesta deberían realizar ITI cuando estos persisten más de 6 meses.? Adultos con inhibidores de baja respuesta deberían realizar ITI cuando los episodios de sangrado no puedan ser tratados con transfusionesDiversos financiadores de salud de EE.UU. consideran médicamente necesaria la utilización de ITI con factor VIII o factor IX en los casos de hemofilia A o B con inhibidores que no han desaparecido con la utilización de corticoides o inmunosupresores, y donde la recuperación de los factores es anormal.ConclusionesLa ITI es un tratamiento clásicamente utilizado en paciente con hemofilia congénita aunque presenta una alta variabilidad en su uso. Sin embargo, la evidencia disponible es escasa para realizar una adecuada toma de decisiones. La mayor parte de las recomendaciones que realiza la comisión europea así como el resto de las organizaciones científicas se basa en opiniones de expertos. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio aleatorizado (mencionado en los resultados) sobre diferentes dosis de ITI que permitirá que los tomadores de decisiones tengan mayores fundamentos para evaluar su utilidad. Aún así, deberían llevarse a cabo otros estudios que comparen ITI con otras terapéuticas en uso para evaluar con mayor precisión su utilidad.