Derivados escopoletina-pirrolidina como inhibidores de acetilcolinesterasa

BRAIAN A. SIBEN; BISCUSSI, BRUNELLA; ANA PAULA MURRAY; FARAONI, MARÍA BELEN

evento virtual

Congreso; XXIII SINAQO; 2021

SAIQO

Mantener los niveles adecuados de acetilcolina en el espacio sináptico mediante la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) es el principal tratamiento para los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (AD). Los principales fármacos autorizados para la AD son inhibidores de esta enzima. Siguiendo la búsqueda de nuevos compuestos con menores efectos adversos y mayor actividad biológica, se planteó la síntesis de nuevos híbridos de escopoletina, una estructura prometedora para la obtención de nuevos inhibidores de ACE y con una amplia gama de actividades biológicas.aTeniendo en cuenta resultados previamente reportados que muestran una interesante actividad inhibitoria de estructuras similares,b y en base a trabajos realizados en el grupo de investigación donde se optimizó esta síntesis por medio de la asistencia con microondas,c se propuso la síntesis de nuevos derivados de escopoletina-pirrolidina conectados por una cadena hidrocarbonada de longitud variable, asistida por microondas (figura 1). En una primera etapa, utilizando escopoletina como sustrato, se obtuvieron con rendimientos moderados a buenos, los derivados bromoalquiléteres que se hicieron reaccionar en una segunda etapa con pirrolidina, para dar con rendimientos cuantitativos, los derivados de interés. Estos híbridos fueron evaluados in vitro como inhibidores de ACE mediante el método espectroscópico de Ellman. Los mismos mostraron una mayor actividad biológica que los compuestos previamente reportados y un sustancial aumento en la actividad en relación a la escopoletina. Hasta el momento el compuesto más activo es el derivado de 6 átomos de carbonos con un IC50= 1,6 µM. En base a los resultados obtenidos, se sintetizarán nuevos híbridos utilizando otras aminas como piperidina, morfolina o dietilamina, los cuáles serán evaluados frente a ACE.Referencias:a- Cai, X., Yang, J., Zhou, J., Lu, W., Hu, C., Gu, Z., Huo, J., Wang, X., & Cao, P. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(1), 84?92. b- Nam, S. O., Park, D. H., Lee, Y. H., Ryu, J. H., & Lee, Y. S. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22(4), 1262?1267. c- Biscussi, B., Richmond, V., Baier, C. J., Mañez, P. A., & Murray, A. P. Drug Targets, 2020, 19(8), 630?641.