Nuevos derivados de cafeína como agentes multitarget para la terapia de Alzheimer

EMILIA NIZETICH GARCÍA; BISCUSSI, BRUNELLA; ANA PAULA MURRAY

Simposio; XXIII SINAQO; 2021

SAIQO

En la actualidad, se enfatiza la búsqueda de nuevos agentes anti-Alzheimer con capacidad de alcanzar simultáneamente varios blancos terapéuticos (multitarget). Dos dianas moleculares para el tratamiento de esta enfermedad son la acetilcolinesterasa (AChE) y el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Se ha demostrado que la cafeína, metilxatina ampliamente distribuida, ha demostrado ser un agonista a concentraciones bajas del nAChR.a En base a ello, recientemente nuestro grupo de investigación sintetizó una serie de híbridos de cafeína y pirrolidina que resultaron potentes inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y potenciadores del nAChR.b Teniendo en cuenta estos antecedentes hemos diseñado y sintetizado nuevos análogos de cafeína, reemplazando el fragmento de pirrolidina por otras aminas secundarias, con el objetivo de obtener derivados bifuncionales más potentes destinados a estimular la señalización colinérgicaLos derivados fueron obtenidos mediante dos pasos de síntesis asistida por microondas. En una primera instancia se llevó a cabo la reacción entre teofilina (metilxantina análoga de la cafeína) y 1,5-dibropentano. Luego, el intermediario resultante fue tratado con una amina secundaria (Esquema 1). Los derivados obtenidos fueron evaluados como inhibidores de AChE mediante el método espectrofotométrico de Ellman. Todos ellos resultaron potentes inhibidores de AChE con valores de IC50 entre 6,0 y 1,4 µM siendo el más activo el derivado con un anillo de piperidina (IC50 = 1,4 µM). Los resultados obtenidos son alentadores ya que se logró mejorar la potencia de inhibición enzimática del híbrido de cafeína-pirrolidina con linker de 5 carbonos ya reportado (IC50 = 13,5 µM).b Además, teniendo en cuenta los antecedentes mencionados, estas moléculas son prometedoras como drogas multitarget para la terapia de enfermedades neurológicas como la Enfermedad de Alzheimer.Referencias:a- Fabiani, C.; Murray, A. P.; Corradi, J.; Antollini, S. S. Neuropharmacology 2018, 135, 464?473. b- Biscussi, B. Tesis Doctoral en Química, Capítulo V. 2020. Universidad Nacional del Sur.