FARMACOMODULACIÓN DE DIHIDROXICUMARINAS COMO POTENCIALES AGENTES ANTILEUCÉMICOS EN BÚSQUEDA DE MAYOR SELECTIVIDAD DE ACCIÓN CITOTÓXICA

VAZQUEZ R; RIVEIRO ME; VERMEULEN M; GOMEZ N; FACORRO G; MONCZOR F; SHAYO C; DAVIO C

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), Reunión de la Sociedad Argentina de Fisiología y XLII Reunión de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2010

SAIC

La identificación y optimización de una molécula líder constituyen las fases iniciales en el desarrollo de un fármaco. Previamente identificamos a la 7,8-dihidroxi-4-metilcumarina (1) como compuestolíder dada su actividad apoptótica en células leucémicas U-937, atribuida a su capacidad  generadora de radicales libres (RL) y activación de JNK, y describimos su toxicidad selectivapor células leucémicas en relación a monocitos normales.En esta etapa, aplicando distintos criterios de farmacomodulación, proponemos estudiar la contribución del núcleo cumarínico (NC) a la actividad biológica de (1). Se emplearon a-pironas y derivados del ácido cinámico como representantes del anillo d-lactona y bencénico, respectivamente, del NC. Ensayos de viabilidadcelular (incorporación de 3H-timidina y tinción con Azul Tripán) y estudios de actividad apoptótica (anexina por citometría de flujo, actividad de de caspasa 3 por ensayo colorimétrico y clivaje dePARP y pro-caspasa 3 por WB) muestran que las cumarinas son más activas respecto a los compuestos que presentan partes del NC. Dado que las cumarinas activas fueron las únicas enmostrar generación RL (resonancia paramagnética electrónica), esta capacidad sería importante en la inducción de apoptosis en células U-937. Por otra parte, los derivados del ácido cinámicoresultaron más tóxicos en linfocitos y monocitos que en células leucémicas. Estos resultados señalan la importancia del NC en la potencia y selectividad de acción de estas drogas. La menoractividad de (1) en monocitos podría deberse a que éstos presentan la proteína p21 en citoplasma. Reportes indican que p21 inhibe la actividad apoptótica de drogas generadoras de RL que actúan por la vía de JNK. Células U-937 transfectadas con una forma citoplasmática de p21 tratadas con (1) no mostraron actividad apoptótica. De esta forma, proponemos un mecanismo de acción para (1) en células U-937 que asimismo explicaría la toxicidad selectiva de ésta.