FALLA OVARICA PREMATURA. ASPECTOS GENETICO-MOLECULARES

SUNDBLAD, V.

Buenos Aires

Congreso; Curso "Insuficiencia ovárica", IV Encuentro Latinoamericano de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva.V Congreso Argentino de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva.; 2006

La falla ovárica prematura (FOP) es una enfermedad heterogénea que afecta al 1% de las mujeres en edad fértil. Se caracteriza por amenorrea primaria o secundaria antes de los 40 años, con niveles de FSH mayores a 40 mUI/ml. En general las pacientes presentan síntomas de deficiencia de estrógenos. Desde el punto de vista anatomopatológico y funcional, se han descripto dos formas de FOP: afolicular y folicular. El sindrome de ovario resistente (SOR), una forma folicular de FOP, se caracteriza por la presencia de numerosos folículos primordiales morfológicamente normales en los ovarios. Diversos factores (autoinmunes, iatrogénicos, infecciosos, genético/cromosómicos o metabólicos, entre otros) se han propuesto como posibles causas de FOP. Cuando no es posible identificar una causa, la FOP es clasificada como idiopática. En el laboratorio abordamos el estudio de posibles cuasas inmunológicas y moleculares de la FOP. Por un lado, detectamos mediante Western-blot la presencia de anticuerpos dirigidos hacia un antígeno ovárico de aproximadamente 50 kDa en el 19,1% de un total de 110 pacientes FOP. Trabajamos en la purificación de esta proteína y mediante espectrometría de masa identificamos a la enolasa-a como el antígeno específico hacia el cual estarían dirigidos estos anticuerpos anti-ovario. Estos resultados fueron confirmados mediante Western-blots en los que se utilizó a la proteína recombinante como antígeno. Concluímos que la determinación de anticuerpos anti-enolasa-a podría significar un aporte importante para el diagnóstico de FOP autoinmune, y su utilización como marcador de autoinmunidad ovárica permitiría brindar a las pacientes un tratamiento acorde a la naturaleza autoinmune del sindrome. Por otro lado, en el laboratorio describimos la presencia inmunoglobulinas dirigidas hacia el receptor de FSH (Ig-R-FSH) en pacientes SOR. Sobre un total de 247 pacientes FOP, encontramos que sólo las 23 mujeres que habían sido diagnosticadas como SOR presentaban estos anticuerpos. Además, comprobamos que la actividad inhibitoria de las Ig-R-FSH puede ser clasificada en dos grupos: uno con efecto inhibitorio “irreversible”, cuya Ki aparente es mil veces mayor que la constante de afinidad de la FSH por su receptor, y el otro con un mecanismo inhibitorio “reversible”, con una Ki aparente similar a la constante de afinidad de la FSH por su receptor. Concluímos que la determinación de estos anticuerpos sería un instrumento importante para el diagnóstico del SOR, permitiendo realizar el diagnóstico principalmente sobre la base de estudios serológicos. En relación a las posibles cuasas genéticas de la FOP, el gen del R-FSH ha sido uno de los genes candidatos más estudiados. Hasta el presente se han descripto 9 mutaciones inactivantes en este gen. En nuestro laboratorio investigamos la presencia de mutaciones en el gen del R-FSH en 20 pacientes FOP, 5 de las cuales habían sido diagnosticadas como SOR, y 44 mujeres controles. Estudiamos la secuencia codificante completa del gen del R-FSH y no detectamos mutaciones en los exones 1 al 9 en ninguna de las pacientes y controles analizadas. Además, observamos que los polimorfismos A919G y A2039G del exón 10 se presentan en dos posibles combinaciones, avalando la existencia dos isoformas del R-FSH: Ala307-Ser680 y Thr307-Asn680. Nuestros resultados sugieren que la presencia de una isoforma particular del R-FSH no estaría asociada al riesgo de desarrollo de FOP. Asimismo, sugerimos que las mutaciones en el gen del R-FSH son poco frecuentes en las pacientes FOP de Argentina. Dado que dos trabajos previos sugieren que el polimorfismo -16C>T y la sustitución G769A del gen de la subunidad a de las inhibinas estarían involucrados en la etiología de la FOP, en el laboratorio estudiamos estas variantes en 61 pacientes FOP y 156 mujeres controles. No encontramos asociación entre el polimorfismo -16C>T y el riesgo de desarrollo de FOP. Además, en un grupo de 46 mujeres controles no encontramos asociación entre los diferentes genotipos del polimorfismo y los niveles serológicos de los péptidos de inhibinas. Asimismo, encontramos 8/149 controles y 1/59 pacientes FOP heterocigotas para la sustitución G769A. En nuestro trabajo se describe por primera vez la presencia de la variante G769A en un número relevante de individuos controles. De este modo, a diferencia de lo descripto por otros autores, nuestros resultados podrían indicar que las variantes -16C>T y G769A no estarían asociadas al desarrollo de la patología. Continuaremos con los estudios de los posibles factores de riesgo y las interrelaciones entre los diferentes factores etiológicos, no sólo con el fin de comprender los mecanismos  involucrados en la etiopatología del sindrome,  sino también con el objeto de desarrollar nuevas terapias para la asistencia de estas pacientes.