LOS NIVELES DE EXPRESIÓN DE LA ISOFORMA A DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (RPA) MODULAN LA SENSIBILIDAD A LOS ANTIPROGESTÁGENOS EN CARCINOMAS MAMARIOS EXPERIMENTALES.

WARGON V; GIULIANELLI S.; CERLIANI JP; NOVARO V; LANARI C

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

SAIC

Trabajando con el tumor mamario murino C4-HI, sensible al antiprogestágeno RU486 (RU), se generó por presión selectiva, el C4-HIR con resistencia adquirida al tratamiento; y el C4-2-HI con resistencia de-novo al RU. Ambos mecanismos asociados a una menor expresión de RPA. En el tumor C4-2-HI la expresión de RPA está regulada por metilación de su promotor. In vitro, las células C4-HIR son sensibles al RU y expresan RPA. Proponemos que en carcinomas mamarios los niveles de RPA determinan la sensibilidad al RU. El objetivo de este trabajo fue: Evaluar la respuesta al RU cultivando las células en matrigel, o reinoculandolas in vivo. Evaluar la capacidad de un agente desmetilante de inducir reexpresión de RPA y sensibilidad al RU. Comparar el efecto de RU in vivo en dos líneas de carcinoma mamario humano (una sobreexpresa RPA). El RU induce muerte celular en cultivos C4-HI y C4-HIR en matrigel, mientras que las células C4-2-HI son resistentes. Células epiteliales C4-HIR, sensibles al RU en plástico, al ser reinoculadas en ratones crecen en presencia de RU. Tumores C4-2-HI tratados con el agente desmetilante 5´AZAdc in vitro (5x10-7M; p<0.05) e in vivo (1 mg/kg/dia; p<0.05) recuperan la expresión de RPA y la sensibilidad al RU. Además, el RU (12 mg/kg/día) inhibe el crecimiento de tumores generados en ratones nude con células T47D que sobreexpresan RPA (p<0.05). Concluyendo, hemos logrado revertir la resistencia de-novo al RU mediante un agente desmetilante y hemos demostrado que los niveles de expresión de RPA median la regresión tumoral inducida por antiprogestágenos.